Аминокислоты

Значения рН водных растворовпирацетама составляют 5,0 - 7,0.Рис.8. Структурная формула пирацетамаПирацетам является выраженным структурным аналогом ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты), отличается от нее низкой токсичностью, своеобразной фармакологической активностью.Из структуры пирацетама очевидно, что наиболее подходящим исходным сырьем для его синтеза является α-пирролидон. Однако, прямое N-алкилирование его производными хлоруксусной кислоты, требующее достаточно жестких условий, отличается невысокой селективностью вследствие возможности побочной реакции О-алкилированиялактимнойструктуры α-пирролидона. В связи с этим предварительно специально защищают гидроксигруппулактимной структуры путем ее О-метилирования и образованием промежуточного 2-метокси-4,5-дигидро-3Н-пиррола строения, указанного на рис.9:Рис.9. Структура 2-метокси-4,5-дигидро-3Н-пирролаПоследний, в отличие от α-пирролидона, однозначно алкилируется по атому азота. При взаимодействии с этиловым эфиром хлоруксусной кислоты с образованием, вероятно, промежуточной четвертичной соли, которая при нагревании в вакууме легко деметилируется с отщеплением хлористого метила и восстановлением лактамной структуры, характерной для α-пирролидона. Таким образом, химическая схема синтеза пирацетама может быть представлена следующим образомна рис.10:Рис.10. Схема синтеза пирацетамаНа первой стадии α-пирролидон метилируют в среде бензола диметилсульфатом при температуре 70-80 оС. После отстаивания реакционной массы нижний слой метил сульфата 2-метокси-4,5-дигидро-3Н-пиррола («О-метил-α-пирролидона») отделяют от бензольного слоя и передают на выделение основания 4% водным раствором поташа, которое ведут при охлаждении и температуре 12-16 оС в присутствии органического растворителя - бензола. После отстаивания отделяют верхний бензольный раствор «О-метил-α-пирролидона» и передают на стадию N-алкилирования этиловым эфиром хлоруксусной кислоты. После добавления последней и отгонки бензола алкилирование ведут при температуре 124-128 оС с фракционированием массы под вакуумом. После отгонки легколетучих продуктов (остатков бензола, хлористого метила) отбирают фракцию этилового эфира 2-оксо-1-пирролидинил-уксусной кислоты. Выход его на α-пирролидон составляет около 50-50,5%. Получение амида - пирацетама - ведут взаимодействием «этилового эфира» с насыщенным раствором аммиака в метаноле при температуре 44-54 оС.Техническийпирацетам кристаллизуют при охлаждении, отфильтровывают и тщательно отдувают на фильтре от метанола. Фармакопейныйпирацетам получают перекристаллизацией из изопропанола, с осветлением активированным углем. После фильтрации от угля и кристаллизации продукт отфуговывают, промывают изопропиловым спиртом и сушат. Выход техническогопирацетама составляет около 82% от теории, считая на «этиловый эфир», фармакопейного - 71,2% на технический. Таким образом, суммарный выход по схеме составляет около 29,3-29,5%, считая на α-пирролидон.4.2 Фармацевтическая направленностьФармакологическое действие пирацетама- ноотропное. Вещество очень широко применяется при различных заболеваниях ЦНС, атеросклерозе мозга, паркинсонизме и церебрально-сосудистой недостаточности, в психиатрической практике, терапии алкоголизма и др.Пирацетам активирует ассоциативные процессы в ЦНС, улучшая память, ментальность и настроение у здоровых и больных людей, стимулирует интеллектуальную активность и интегративную деятельность мозга, улучшает синаптическую проводимость в коре и связи между полушариями головного мозга.Применяется пирацетам для восстановления нарушений памяти, речи, внимания, повышенияинтеллектуальных способностей а также для облегчения острых симптомов абстиненции и снижения интеллектуальной недостаточности при хроническом, алкоголизме.Пирацетам нормализует соотношение АДФ и АТФ (ингибирует нуклеотидфосфатазу и активирует аденилатциклазу), увеличивает активность фосфолипазы А, стимулирует пластические и биоэнергетические процессы в нервной ткани, ускоряет обмен нейромедиаторов, усиливает синтез ядерной РНК и фосфолипидов, стимулирует гликолитические процессы, усиливает утилизацию глюкозы в головном мозге. Также пирацетам улучшает микроциркуляцию, блокирует агрегацию тромбоцитов, оптимизирует конформационные свойства эритроцитарной мембраны и способность эритроцитов к прохождению через микрососуды, увеличивает регионарный кровоток в ишемизированных участках мозга. Усиливает α- и β-активность, снижает Δ-активность на ЭЭГ. Снижает выраженность вестибулярного нистагма.Пирацетам повышает устойчивость мозга к повреждающим воздействиям (кислородной недостаточности, интоксикации, травме и пр.) благодаря улучшению кровоснабжения мозга, благоприятному влиянию на процессы метаболизма нервной ткани и снижению тромбообразования. Лекарственное средствопри приеме внутрь быстро и практически полностью всасывается. Биодоступностьравна100%. Cmax в плазме после приема внутрь дозы 2 г через 30 мин составляет 40–60 мкг/мл. С белками плазмы пирацетамне связывается. Максимальная концентрация в ликворе создается через 2–8 ч. Проникает во все органы и ткани, проходит через плацентарный барьер. В коре головного мозга накапливается избирательно, в основном в лобных, теменных и затылочных долях, мозжечке и базальных ганглиях. Практически не метаболизируется. T1/2 из плазмы составляет 4–5 ч, ликвора — 6–8 ч. Через 30 ч более 95% поступившего в организм пирацетамивыводится почками в неизмененном виде. T1/2 удлиняется у пациентов с почечной недостаточностью.4.3 Определение подлинности веществаОпределение подлинности пирацетама проводят физико-химическими и химическими методами. 1. Определение подлинности по пирацетама по температуре плавления кристаллов: Тпл 151 −155 ºС.2. Определение подлинности с помощью ИК-спектроскопии. ИК-спектр субстанции, полученный методом прессования с KBr, по интенсивностям и частотам полос должен быть идентичен спектру стандартного образца пирацетама.3. Родственные примеси определяют методом жидкостной хроматографии. К родственным примесям относятся соединения следующей структуры, представленной на рис. 11:,Рис.11. Структурная формула аналогов пирацетамагдеА. R = Н: пирродидин-2-онВ. R = СН2-СО-О-СН3: метил-(2-оксопирролидин-1-ил) ацетатС. R = СН2-СО-О-С2Н5: этил-(2-оксопирролидин-1-ил) ацетатD. R = СН2-СО2Н: (2-оксопирролидин-1-ил) уксусная кислотаОценка чистоты. Водный раствор пирацетама (20%) должен быть прозрачным и бесцветным. Допустимыми примесями в фармацевтической субстанции являются: ионы тяжелых металлов, сульфатная зола, летучие соединения.4.4 Реакции количественного определения1. Количественное определениепирацетамахимическим способом основано на реакции взаимодействия препарата с раствором натрия гидроксида по методуКьельдаля (схема реакции представлена на рис.12).Рис.12. Схема реакцииКьельдаля с пирацетамомПри нагревании пирацетама с раствором гидроксида натрия выделяется аммиак, который при качественном анализе обнаруживают по специфичному запаху и посинению красной лакмусовой бумаги (реакция аммиака с карбоксамидной группой). Кроме того, существует несколько способов количественного определения выделившегося аммиака (определение фотометрически, с помощью реактиваНесслера, нингидрина или иодофенолового синего), а, следовательно, и пирацетама. 2. Количественное определение пирацетама проводят методом ВЭЖХ.4.5 Аннотации по препаратамКак уже было сказано выше, пирацетам оказывает положительное влияние на обменные процессы и кровообращение мозга. Повышает утилизацию глюкозы, улучшает течение метаболизма, улучшает микроциркуляцию в ишемизированных зонах, ингибирует агрегацию активированных тромбоцитов. Оказывает защитное действие при повреждениях головного мозга, вызываемых гипоксией, интоксикацией, электрошоком. Улучшает интегративную деятельность мозга. Не оказывает седативного и психостимулирующего действия. Лечение следует продолжать не менее 3 недель. Применение пирацетама противопоказано при острой почечной недостаточности, у детей с диабетом и наличием в анамнезе указаний на аллергические реакции, связанные с употреблением фруктовых соков, эссенций и т.п. Препарат не рекомендуется назначать детям до 1 года.Дозировка препарата взрослым внутрь - 30-160 мг/кг/сут в 2-4 приема. Продолжительность лечения - 6-8 недель.При необходимости применяют в/м или в/в в начальной дозе 10 г/сут. При в/в введении пациентам в тяжелом состоянии суточная доза может составить 12 г. После клинического улучшения дозу постепенно снижают и переходят на прием внутрь. Дозировка препарата детям внутрь - 30-50 мг/кг/сут в 2-3 приема. Формы выпускапирацетама - капсулы, содержащие по 0,4 г пирацетама, в упаковке по 60 капсул; таблетки по 0,2 г, покрытые оболочкой (желтого цвета), в упаковке по 60 или 120 штук; 20 % раствор в ампулах по 5 мл (1 г препарата в 1 ампуле) в упаковке по 10 штук.Хранение производится в сухом, защищенном от света месте.Существует множество лекарственных средств на основе пирацетама.Гранулы пирацетама для детей (Granulaepyracetamiproinfantibus) светло-розового цвета выпускаются в упаковке по 56 г (2 г пирацетама, 50 г сахара и наполнители) в стеклянных банках.Предложен ряд комбинированных препаратов, основой которых является пирацетам: фезам (Fezam, Болгария), содержит пирацетам с циннаризином; ороцетам (Orocetam) - пирацетам с оротовой кислотой; диапирам (Diapiram) - пирацетам с диазепамом (сибазоном) и др.Препарат фезам содержит в 1 капсуле 0,4 г пирамена (пирацетама) и 0,025 г циннаризина. Применяют при хронической недостаточности мозгового кровообращения, обусловленной атеросклерозом сосудов головного мозга, перенесенным инсультом и др. Назначают по 1 - 2 капсулы 3 раза в день.ЗАКЛЮЧЕНИЕВ представленной работе были достаточно полно охарактеризованы способы получения, физико-химические и фармакологические свойства некоторых представителей аминокислот, широко применяемых в фармацевтике.Выпишем основные выводы по разделам курсовой работы.Аминокислоты- органические соединения, в молекулах которых одновременно содержатся аминные и карбоксильные группы.В зависимости от расположения аминогруппы относительно карбоксильной группы выделяют α-, β-, и γ-аминокислоты. Ключевое значение в жизнедеятельности живых организмов имеют α-аминокислоты, из которых состоят белки. Две характерные черты аминокислот наиболее важные для белка - это растворимость в воде и способность к ионизации. Роль аминокислот в природе заключается в том, что они являются своеобразным строительным материалом для белковых веществ всех растений и животных. Аминокислоты классифицируются на заменимые и незаменимые.В основной части курсовой работы были достаточно разносторонне и подробно рассмотрены свойства, способы получения, фармацевтическая направленность, способы определение подлинности и количеств, а также аннотации по препаратам на основе метионина, метилметионинсульфоний хлорида и пирацетама.Указанные химические соединения объединяет их принадлежность к классу аминокислот и их производных, высокая биологическая активность, стимулирующая протекание важных биохимических процессов в человеческом организме, а также их широкое применение в качестве лекарственных средств или биологически активных добавок.СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫАминокислоты // Электронная медицинская библиотека [Электронный ресурс]. – М., 2012. – Режим доступа:http://sohmet.ru/medicina/item/f00/s00/e0000416/index.shtmlБок Р. Методы разложения в аналитической химии. Пер. с англ. / Под ред. А.И. Бусева и Н.В. Трофимова. – М.: Химия,. 1984. – 432 с.Большая медицинская энциклопедия. Том 1/ под ред. академика Б. В. Петровского. – М.: Советская энциклопедия, 1974.- 576 с.Витамин U. Справочник по основным компонентам БАД. Квазивитамины. // Справочно-информационный портал «Планета здоровья» [Электронный ресурс]. – М., 2012. – Режим доступа:http://www.fit-leader.com/deseases/u-vitamin-directory.shtml.Глущенко Н.Н., Плетенева Т.В., Попков В.А. Фармацевтическая химия Под ред. Т.В. Плетеневой. Учебник. — М.: «Академия», 2004. — 382 с.Интернет-справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России// Справочно-информационный портал [Электронный ресурс]. – М., 2012. – Режим доступа: http://www.webvidal.ru/Комов В.П., Шведова В.Н. Биохимия. - М.: Дрофа, 2008.-638 с.Островская Р.У. Нейрофармакологическа характеристика класса ноотропов. Антидепрессанты и ноотропы. Л.: Химия, 1982. – 368 с.Патент №2376378. Способ ферментативного получения метионина. – М.: Федеральная служба по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам, 2011.Пирацетам (Pyracetamum). Статья из электронного медицинского справочника. // Справочно-информационный портал «Медицинский сервер» [Электронный ресурс]. – М., 2012. – Режим доступа: http://www.rusmedserv.com/pharmguide/drugs/pyracetam.htm.Рабинович М.И. Химиотерапевтические средства. — Москва, КолосС, 2004 г.- 192 с.Регистр лекарственных средств России: справочное издание. - М.: РЛС-2001, 2001. - 1530 c.Родионова Р.А., Якутович В.Г., Куликов В.А. Фармацевтическая химия. Курс лекций. — Витебск: ВГМУ, 2003. — 385 с.Самаренко В.Я. Текст лекций по курсу «Химическая технология лекарственных субстанций». – СПб.: Издательство СПХФА, 2012.–286 с.СолдатенковА.Т., КолядинаН.М., Шендрик И.В. Основы органической химии лекарственных веществ. - М: Химия, 2001 - 192 с.Фармацевтический справочник. Витамин U // Справочно-информационный портал Химик.ру[Электронный ресурс]. – М., 2012. – Режим доступа: http://www.xumuk.ru/biologhim/102.htmlЩербак И.Г. Биологическая химия. Учебник для медицинских вузов. - СПб.: Издательство СПбГМУ, 2005. - 480 с.