Организация производства стерильных лекарственных форм в соответствии с международными требованиями

Тонкое фильтрование используют для удаления из растворов механических примесей, микро - и ультрафильтрование - для стерилизации.В зависимости от цели фильтрования подбирается соответствующие фильтрующие материалы. Все фильтрующие материалы согласноGMP ЕС должны отвечать таким требованиям:1)Обеспечить необходимую и глубокую степень очистки растворов.2)Иметь минимальное гидравлическое сопротивление.3).Обладать механической прочностью, чтобы не загрязнять фильтрат.4)Обладать биологической безвредностью.5)Быть химически инертными по отношению к лекарственным веществам и растворителю.6)Выдерживать термическую стерилизацию. Имеет месть классификация фильтрующих материалов по их природе: Это натуральныефильтрующие материалы и синтетическиефильтрующие материалы.По механизму фильтрования:Это глубинныефильтрующие материалы и мембранныефильтрующие материалы. Различие между ними заключается в следующим:глубинные фильтры - это фильтры, в которых задержание частиц происходит по всей глубине механическим путем в местах пересечения волокон или в результате адсорбции. Глубинные фильтры изготовляют из волокнистого материала или спеченного и спрессованного зернистого материала: марля,шелк,капрон, лавсан, стекловолокно, уголь активированный и др.Главное преимущество глубинных фильтров - возможность использования для тонкой очистки и стерильной фильтрации. В то же время имеют место следующие недостатки:При изменении режима фильтрования возможно прохождения частиц через фильтры;При длительной эксплуатации возможнопрорастание колоний микроорганизмов в глубине фильтра;Фильтрат может загрязняться частицами фильтра.По этой причине невозможно использование в производстве инъекционных растворов фильтров из асбеста и стекловолокна.Мембранные фильтры - это тонкие, толщиной 100-150 мкм пластины, характеризующиеся постоянным размером пор. Они работают по принципу сита.По способу получения мембраны классифицируют на ядерные, пленочные (из растворов и расплавов полимеров), волоконные,порошковые. Материалы, применяемые для их производства: целлюлоза, тефлон (политетрафторэтилен),акрил, поливинилхлорид, нейлон и другие полимеры.Ядерные (трековые) - фильтры получают путем облучения полимеров продуктами радиоактивного распада. После такого воздействия их выдерживают в протравливающем растворе, способствующие образованию сквозных отверстий в местах прохождения радиоактивных частиц. Главные отличительные свойства ядерных мембран - малая толщина в сочетании с высокой однородностью пор по размерам.Достоинства мембранных фильтров:1)Задерживают все частицы крупнее своих пор.2)Не загрязняют фильтрат волокнами.3)Не поглощают фильтруемую жидкость.4)Не требуют промывания и выщелачивания. Они подвергаются проверке на целостность с использованием метода «точки пузырька», который базируется на определении минимального давления, необходимого для продавливания пузырька воздуха через поры мембраны. В тоже время мембранные фильтры имеют ряд недостатков:Это - большая склонность к забиванию по сравнению с глубинными фильтрами, поэтому обычно проводят предфильтрацию.Это – большая чувствительность к тепловому воздействию (мембраны обычно используют при температуре не выше 130 °С).Более низкая пропускная способность, и отсюда, меньшая производительность процесса фильтрования.Примеры мембранных фильтров: «Миллипор» (США), «Владипор» и «Трекпор» (Россия).Фильтрование растворов с использованием фильтрующих материалов проводят в установках, работающих при повышенном или пониженном давлении.Растворы для инъекций обязательно контролируются на отсутствие механических включений. Контроль может быть визуальный или инструментальный.Следующее требование к растворам для инъекций - стерильность. Стерильность - это отсутствие в объекте вегетативных и споровых форм микроорганизмов. Наличие микроорганизмов несет в себе опасность инфицирования больных и разрушения лекарственного средства. Стерильность достигается соблюдением следующих условий при изготовлении инъекционных растворов:1)асептические условия изготовления;2)использование лекарственных веществ и растворителей повышеннойстепеничистоты;3)стерилизация растворов.В ГФ XI издания, вып. 2 стр. 19 имеется статья «Стерилизация», в которой имеет место разъяснение этого термина, Стерилизация - это процесс умерщвления в объекте или удаления из него микроорганизмов всех видов, находящихся на всех стадиях развития.Объектами стерилизации могут быть:воздух помещений, вспомогательный материал, посуда, упаковочные средства, растворители, лекарственные вещества (не все), конечный продукт.Методы стерилизации:Термические - паровой и воздушный.Химические - газовый и стерилизация растворами.Стерилизация фильтрованием.Радиационный метод.В условиях промышленного производства стерильных лекарственных форм,чаще всего, используют термические методы, а именно стерилизацию насыщенным паром под давлением. Метод основан на свойствах водяного пара способствовать набуханию и коагуляцию клеточного белка, что приводит к гибели вегетативных и споровых форм микроорганизмов. Стерилизацию можно проводить в двух режимах:При избыточном давлении 0,11 мПа и t= 120 °С.При избыточном давлении 0,2 мПа и t= 132 °С.Воду и растворы стерилизуют в первом режиме, время стерилизации от 8 до 15 минут в зависимости от объема, масла стерилизуют дольшена протяжение 2 часов.Паром под давлением в том и другом режиме стерилизуют изделия из стекла, фарфора, металла, вспомогательные материалы.Воздушный метод стерилизации заключается в использовании горячего воздуха (t = 160°С, 180°С, 200°С), который обеспечивает пирогенетическое разложение белка и гибель микроорганизмов. Применяются воздушные стерилизаторы разных марок. Метод рекомендуется для стерилизации термостабильных порошков (ZnO,NaCl, тальк, белая глина) и масел, а также изделий из стекла, металла, силиконовой резины, фарфора, установок для стерилизующего фильтрования. Водные растворы этим методом не стерилизуют, так как:1)Не обеспечивается быстрый нагрев до нужной температуры.2)При высоких температурах разлагаются лекарственные вещества.3)Возможен разрыв флаконов.Контроль параметров и эффективности термических методов стерилизации осуществляют с помощью:контрольно-измерительных приборов;химических тестов;биологических тестов.Химический тест - это вещества, способное изменять свой цвет или физическое состояние при определенных параметрах стерилизации (например, на изменения температуры реагируютсахароза, бензойная кислота, и др.)Биологический тест - это объект из установленного материала, обсемененного тест микроорганизмами, которые должны погибнуть при определенных условиях стерилизации.Химические методы стерилизации основаны на избирательной чувствительности микроорганизмов к различным химическим веществам. Химическая стерилизация делится на газовую и стерилизацию растворами.Газовая стерилизация осуществляется оксидом этилена или его смесью с бромистым метилом, диоксидом углерода и другими газами. В газовых стерилизаторах стерилизуемые объекты упаковывают в емкости из полиэтилена или пергамента. Простерилизованные Объекты, прошедшие стерилизацию таким образом, обязательно подвергают дегазации. Связано это с токсичностью оксида этилена и бромистого метила.С помощью пероксида водорода и надкислот (дезоксон-1) осуществляют стерилизацию растворами. Химические методы стерилизации рекомендуются для изделий из резины, полимерных материалов, стекла и металла.Таким образом, правилами GMP ЕС, очень четко регламентируется организационныемоменты производства стерильных лекарственных форм. Выбор конкретных технологических схем зависит от специфики производства конкретных стерильных лекарственных форм.ВыводыВ рамках выполненной работы можно сделать следующие выводы. 1.Изготовление стерильных лекарственных средств является самостоятельным разделом фармацевтической технологии.2 В связи с особой важностью стерильных лекарственных форм,фармацевтический процесс их производства претерпевает изменения на основе последних научных и практических достижений.3.Современные требования к стерильным лекарственным формам наиболее полно реализуются в заводских условиях.4.Правила GMP обеспечивают высокую степень чистоты, стабильность, стерильность, точную дозировку стерильных лекарственных форм.5 Для достижения максимальной эффективности производства стерильных лекарственных форм, используются правила GMP, которые охватывают все организационные вопросы технологического процесса. 6.Особое внимание в правилах GMP уделяется асептичности помещений, технологического оборудования;воздуха; обслуживающего персонала; вспомогательной материалу; посуде;лекарственных и вспомогательных веществ; растворителей.Литература.Дзюба В.Ф., Сливкин А.И., Зубова С.Н. Стерильные и асептически приготовляемые лекарственные формы Воронеж: ИПЦ ВГУ, 2008. — 279с2.Промышленная технология лекарств: Учебник. В 2-х т. / В.И. Чуешов, М.Ю. Чернов и др. – Х.: МТК-Книга; Издательство НФАУ, 20023.Технология лекарственных форм под ред. Л.А.Ивановой т.2, М., 19914.Руководство к лабораторным занятиям по заводской технологии лекарств под ред. А.И.Тенцовой М., 19865.ОСТ 42-510-98. Стандарт отрасли. Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)6. Технология лекарственных форм в 2-х томах. Учебник для вузов. Т. 17 Под ред. Т.С. Кондратьевой, - М.: Медицина, 1991, с.496.: ил., т.2. Под ред. Л.А. Ивановой - М.: Медицина, 1991, - 544 с: ил.7. Государственная фармакопея СССР. Вып. 1,2. МЗ СССР - 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987.8. Государственная фармакопея СССР. - X изд. - М.: Медицина, 1986.9.Краснюк И.И. Фармацевтическая технология: Технология лекарственных форм: Учеб./ И.И. Краснюк, Г.В. Михайлова, Е.Т. Чижова// Под ред. И.И. Краснюка, Г.В. Михайловой. – М.: Издательский центр «Академия», 2004.10.Практикум по технологии лекарственных форм: Учебн. пособие/ И.И. Краснюк, Г.В. Михайлова, О.Н. Григорьева и др.// Под ред. И.И. Краснюка, Г.В. Михайловой. – М.: Издательский центр «Академия», 2006.11. Е.Д. Новиков, О.А. Тютенков и др. Автоматы для изготовления лекарственных форм и фасовки. - М.: Медицина, 1980 - 296 с..12.Чуешов В.И и др. Промышленная технология лекарств: учебник в 2-х т. Т. 2/ Чуешов В.И., Зайцев О.И., Шебанова С.Т., Чернов М.Ю.// Под ред. Чуешова В.И. – Харьков: МТК-Книга, Издательство НФАУ, 2002.