Вещества содержащие в своем составе воду, особенности исследования. Разработка методов исследования на примере кальция глюконата.

Типичная зависимость от времени помола приведена на рис. 8.

Рис. 7. Спектр ЭПР механоактивированного глюконата кальция

Рис. 2. Зависимость интенсивности сигнала ЭПР от времени измельчения
Содержание примесных элементов при измельчении в пределах ошибки методики определения не менялось относительно исходного состояния. Таким образом, в целом, загрязнения образцов материалом измельчающих тел (сосудов и шаров) не происходило. Поэтому появление парамагнитных центров не обусловлено привнесением в активированные образцы посторонних примесей. Учитывая значение g-фактора, можно считать, что появление сигнала ЭПР при механоактивации обусловлено образованием свободных радикалов.
Ширина линии поглощения, также как и g-фактор, при изменении времени помола не изменялись. Таким образом, первоначально при увеличении продолжительности измельчения происходит накопление числа парамагнитных центров одинаковой физико-химической природы. Дальнейшее замедление скорости накопления парамагнитных центров (см. рис. 8) и незначительное уменьшение их количества при обработке более 60 минут может быть связано с различными радикальными реакциями, такими как рекомбинация, распад и т.п. По данным ЭПР, для образца глюконата кальция при 60 минутах измельчения концентрация парамагнитных центров (максимальная) составила ∼2*1016 г-1. Обычно, равновесная концентрация радикалов несколько выше, в частности, для линейных полимеров она составляет (1-5)*1018 г-1 [3]. Такое различие можно объяснить тем, что скорость механической деструкции, и, следовательно, скорость образования радикалов снижается при уменьшении молекулярной массы вещества. Исходя из малой концентрации радикалов, можно ожидать малую вероятность их взаимной рекомбинации. При этом уменьшение их числа при временах измельчения, больших 60 минут, происходит, по всей видимости, благодаря реакции распада радикала, т.е. разрушению молекулярной структуры, содержащей парамагнитный центр. Следует также отметить, что парамагнитный центр оказался стабильным и долгоживущим: интенсивность линии поглощения не изменялась в течение года с момента механоактивации препарата.
Форма линии, определенная методом линейных анаморфоз, является практически лоренцевой для всех образцов, полученных при любых временах измельчения. Обычно для радикалов времена спин-решеточной релаксации много больше времени спин-спиновой релаксации, и результирующая ширина линии обусловлена ею. Прямое диполь-дипольное взаимодействие между отдельными спинами при установленной нами концентрации будет пренебрежимо мало. В этом случае, причины однородного уширения линии ЭПР, по-видимому, следует искать во взаимодействии парамагнитных центров со спинами протонов.
Результаты инфракрасной спектроскопии глюконата кальция [6] согласуются с данными рентгеноструктурного анализа и указывают на аморфизацию системы после 20 мин активации. Однако происходящее при аморфизации сглаживание линий ИК-спектров значительно затрудняет идентификацию образующихся при механообработке химических соединений, особенно если их содержание существенно меньше объемной доли матричного соединения. После экстракции в этаноле механоактивированного в течение 3 ч глюконата кальция с последующим испарением растворителя на ИК- спектрах разрешается полоса 1735 см-1, соответствующая δ-глюконолактону, которая отсутствует в исходном кристаллическом состоянии.
Хорошо известно [3], что механическое воздействие на вещество может служить источником его многочисленных превращений, связанных, с разрывом и образованием валентных связей и деформацией валентных углов, с разрушением и возникновением более слабых межмолекулярных взаимодействий (разупорядочение, аморфизация кристаллической структуры, конформационные превращения, полиморфные переходы). В органических соединениях имеются два типа связей: прочные межатомные (ковалентные) связи внутри молекул и относительно слабые межмолекулярные (ван-дер-ваальсовы, водородные). Естественно, под действием механических напряжений в первую очередь должны рваться более слабые межмолекулярные связи. Однако, в частицах глюконата кальция межмолекулярные связи образуются по всей длине молекул и суммарная энергия, необходимая для их разрыва, становится соизмеримой с энергией разрыва валентных связей. При этом механические воздействия будут вызывать разрывы связей обоих типов. Разрыв межмолекулярных связей (возможно с образованием новых) приводит к аморфизации, на что указывают данные рентгеновской дифракции. Разрыв же валентных связей, кроме всего прочего, приводит к формированию парамагнитных центров. Исходя из данных ИК-спектроскопии, мы предполагаем, что в процессе механоактивации у части молекул глюконата кальция происходит разрушение связей Ca-O между катионом кальция и анионом глюконовой кислоты с последующей циклизацией последней. Ограниченная диффузионная подвижность молекул в твердой фазе, может приводить к большей временной стабильности свободных радикалов в активированной системе.
ВЫВОДЫ
Обнаружено появление сигнала ЭПР с g=2.005 и шириной линии ~8.5 Э от глюконата кальция, подвергнутого механохимической обработке. Предполагается, что появление парамагнитного центра обязано образованию свободного радикала, возникновение которого, вероятно, связано с разрывом связи Ca-O с последующим образованием δ-глюконолактона.
Установлено, что с увеличением времени измельчения происходит накопление числа парамагнитных центров без изменения его физико-химической природы. Для исследованных образцов глюконата кальция максимальная концентрация парамагнитных центров, по данным ЭПР, составила 2*1016 г-1. При дальнейшем увеличении времени измельчения происходит распад парамагнитных центров, приводящий к незначительному уменьшению сигнала ЭПР.

Заключение
Обосновано предположение, что механообработка ГК приводит к формированию конформации глюконат-аниона в форме незамкнутого цикла. При этом, вероятно, образуются водородные связи между атомом О карбоксилат-аниона и водородом ОН-группы. Конформационные различия ГК и МГК сохраняются в водном растворе.
Предполагается, что устойчивость незамкнутого цикла связана с образованием диастереомера, пространственное расположение ОН-групп в котором приводит к формированию дополнительных внутримолекулярных водородных связей. Последние не могли образоваться в исходном ГК с другим пространственным расположением ОН-групп, поэтому глюконат-анионы исходного ГК имеют форму близкую к линейной.
Структура водных растворов МГК отличается от структуры водных растворов ГК большей разупорядоченностью (меньшей Н-связанностью молекул воды). Причиной этого является уменьшение гидрофильных свойств глюконат-анионов МГК, вследствие уменьшения доступности ОН-групп. Циклические глюконат-анионы имеют более высокую диффузионную подвижность в воде по сравнению с глюконат анионами ГК.





Список литературы
Фармацевтическая химия / Под ред. А. П. Арзамасцева. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 640 с.
Чупак-Белоусов В. Фармацевтическая химия. Книга 2. - М.: Бином, 2012. - 616 с.
Швицер Ю. Производство химико-фармацевтических и техно-химических препаратов. – М.: Книга по Требованию, 2012. - 484 с.
Краснюк И., Михайлова Г., Мурадова Л. Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 560 с.
Рыбин Д.С., Коныгин Г.Н., Елсуков Е.П. и др. Исследование механоактивированного глюконата кальция методом Фурье ИК-спектроскопии // Химия в интересах устойчивого развития. 2007. № 2-1. С.163-167.
Шарафутдинова Д.Р., Ефремов Ю.Я., Ризванов И.Х. и др. Изучение состава и структуры глюконата кальция и его механоактивированной (нанодисперсной) формы // ЖСХ. 2010. Т. 51, №7. С.145-147.











4