Цефотаксим, синтез, методика. Способы качественного и количественного анализа фармакопия разных стран с приведением методик. Разработка нового метода количественного определения.

На золотистый стафилококк действует менее активно, чем цефамандол. К нему чувствительны госпитальные полирезистентные штаммы.Цефотаксим — препарат выбора при «слепом» лечении инфекций в период, когда еще не получены результаты бактериологического анализа. Может быть применен вместо соответствующих комбинаций пенициллинов с аминогликозидами.Выводится почками, однако не нефротоксичен.Максимальная концентрация препарата в сыворотке при введении в/в достигается через 5 минут, при в/м — через 30 минут.Фармакокинетикацефотаксима у больных с почечной недостаточностью изменяется, замедляется Т1/2 (от 1,4 до 10 часов). Наиболее выраженное замедление показателя отмечено при значениях клиренса креатинина менее 5 мл/мин (в этом случае требуется снижение дозы с сохранением прежних интервалов введения). После повторных введений тенденция к кумуляции обнаруживалась только у больных с тяжелым нарушением функции почек. Гемодиализ приводит к сильному уменьшению Т1/2 цефотаксима (на 35%).Обычная доза препарата — 2 г в день (в/в/или в/м), при тяжелых инфекциях может быть увеличена до 6-12 г.Побочные эффекты: в редких случаях препарат вызывает флебит, транзиторную лейкопению, временное увеличение активности трансаминазы или щелочной фосфатазы, аллергические реакции, аналогичные наблюдаемым при лечении другими цефалоспоринами, Цефотаксимнеобходимо с осторожностью назначать больным, у которых отмечались аллергические реакции на пенициллины.2. Практическая часть2.1. Определение подлинностиCEFOTAXIME SODIUMОпределение: Цефотаксим натрия содержит не менее 96,0% и не более 102,0% натрия (6R,7R)-3- [(ацетилокси)метил]-7-[[(2Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(метоксиимино)ацетил]амино]-8-оксо-5- тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилата в пересчете на безводное вещество. Полусинтетический продукт, полученный из продукта ферментации. Описание (свойства): Белый или слегка желтоватый порошок. Гигроскопичен. Легкорастворим в воде, умеренно растворим в метаноле. Подлинность (идентификация):А. Абсорбционнаяспектрофотометрия в инфракрасной области. Сравнение: ФСО цефотаксима натрия или спектр, представленный на рисунке 1. Рис. 1. Инфракрасный спектр пропускания ФСО цефотаксима натрияВ. Испытуемый образец дает реакцию (а) на натрий. Испытания. Раствор S. 2,5 г испытуемого образца растворяют в воде, свободной от углерода диоксида, Р и доводят до объема 25,0 мл этим же растворителем. Прозрачность. Раствор S должен быть прозрачным. К 10 мл раствора S прибавляют 1 мл кислоты уксусной ледяной Р и немедленно проводят испытание. Полученный раствор должен быть прозрачным.рН: От 4,5 до 6,5. Измеряют рН раствора S. Удельное оптическое вращение. От +58,0 до +64,0 в пересчете на безводное вещество. 0,100 г испытуемого образца растворяют в воде Р и доводят до объема 10,0 мл этим же растворителем. Оптическая плотность. Не более 0,40 при 430 нм. Измеряют оптическую плотность раствора S. Удельный показатель поглощения. От 360 до 390 в максимуме при 235 нм в пересчете на безводное вещество. 20,0 мг испытуемого образца растворяют в воде Р и до- водят до объема 100,0 мл этим же растворителем. 10,0 мл полученного раствора доводят водой Р до 100,0 мл. Сопутствующие примеси. Жидкостная хроматография. Растворы готовят непосредственно перед использованием. Раствор А. Подвижная фаза В — подвижная фаза А (14:86, об/об). Испытуемый раствор. 40,0 мг испытуемого образца растворяют в растворе А и доводят до объема 50,0 мл этим же растворителем. Раствор сравнения (а). 8,0 мг ФСО цефотаксима кислоты растворяют в растворе А и доводят до объема 10,0 мл этим же растворителем. Раствор сравнения (b). 1,0 мл испытуемого раствора доводят раствором А до объема 100,0 мл. Раствор сравнения (с). К 4,0 мл испытуемого раствора прибавляют 1,0 мл кислоты хлористоводородной разведенной Р, нагревают при температуре 40°С в течение 2 ч и прибавляют 5,0 мл фосфатного буферного раствора рН 6,6 Р и 1,0 мл раствора натрия гидроксида разведенного Р.Раствор сравнения (d). 4 мг ФСО цефотаксимадля идентификации пиков (содержит примеси А, В, С, E и F) растворяют в 5 мл раствора А. Условия хроматографирования: – колонка длиной 0,15 м и внутренним диаметром 3,9 мм, заполненная силикагелем октадецилсилильным для хроматографии Р с размером частиц 5 мкм; – температура: 30°С; – подвижная фаза: – подвижная фаза А: раствор 7,1 г/л ди- натрия гидрофосфата Р, доведенный до рН 6,25 кислотой фосфорной Р; – подвижная фаза В: метанол Р;– скорость подвижной фазы: 1,0 мл/мин; – спектрофотометрический детектор, длина волны 235 нм; – объем вводимой пробы: по 10 мкл испытуемого раствора и растворов сравнения (b), (c) и (d). Идентификация пиков примесей: идентифицируют пики примесей А, В, С, Е и F; используя хроматограмму раствора сравнения (d) и хроматограмму, прилагаемую к ФСО цефотаксима для идентификации пиков. Относительное удерживание (по отношению к цефотаксиму; время удерживания — около 13 мин): примесь В — около 0,3; примесь А — около 0,5; примесь Е — около 0,6; примесь С — около 1,9; примесь D — около 2,3; примесь F — около 2,4; примесь G — около 3,1. Пригодность хроматографической системы: раствор сравнения (с): – разрешение: не менее 3,5 между пиками примеси Е и цефотаксима; – фактор асимметрии: не более 2,0 для пика цефотаксима. Предельное содержание примесей: – примеси А, В, C, D, E, F (не более 1,0%): на хроматограмме испытуемого раствора пло- щади пиков, соответствующих примесям А, В, C, D, E и F, не должны превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b); – любая другая примесь (не более 0,2%): на хроматограмме испытуемого раствора площадь любого пика, кроме основного и пиков примесей A, B, C, D, E и F, не должна превышать 0,2 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b); – сумма примесей (не более 3,0%): на хроматограммеиспытуемого раствора сумма площадей всех пиков, кроме основного, не должна превышать 3-кратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b). На хроматограмме испытуемого раствора не учитывают пики с площадью менее 0,05 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b) (0,05%). Этанол: Не более 1,0%. N,N-диметиланилин: Не более 0,002% (20 ppm). 2-Этилгексановая кислота (2.4.28). Не более 0,5% (м/м). Вода: Не более 3,0%. Определение проводят из 0,300 г испытуемого образца. Бактериальные эндотоксины. Менее 0,05 МЕ/мг, если субстанция предназначена для производства лекарственных средств для парентерального применения без дальнейшей подходящей процедуры удаления бактериальных эндотоксинов. Пирогенность. Испытуемый образец должен быть апирогенным. Тест-доза — 50 мг испытуемого образца в 1 мл воды для инъекций Р на 1,0 кг массы тела кролика. Испытание «Пирогенность» проводят в качестве альтернативного испытанию «Бактериальные эндотоксины». Стерильность. Цефотаксим натрия в условиях испытания обладает антимикробным действием. Для устранения антимикробного действия посев на питательные среды проводят методом мембранной фильтрации. Аномальная токсичность. Испытуемый образец должен быть нетоксичным. Тест-доза — 40 мг испытуемого образца в 0,5 мл воды для инъекций Р, внутривенно. Срок наблюдения — 48 ч. # Остаточные количества органических растворителе. 2.2. Количественное определениеКоличественное определение.Жидкостная хроматография, как указано в испытании «Сопутствующие примеси», со следующими изменениями. Объем вводимой пробы: по 10 мкл испытуемого раствора и раствора сравнения (а). Содержание цефотаксима натрия рассчитывают в процентах умножая процентное содержание цефотаксима на 1,048. Хранение в воздухонепроницаемом контейнере в защищенном от света месте.Стерильная субстанция — в стерильном воздухонепроницаемом контейнере с контролем первого вскрытия.ВыводыАнтибиотики – это вещества, синтезируемые некоторыми микроорганизмами, а также продукты их химической модификации (полусинтетические антибиотики), которые способны подавлять рост других микроорганизмов, а также вирусов и клеток (проявлять цитостатическое или цитоцидное действие).Иногда к антибиотикам относят антибактериальные вещества, выделенные из растительных и животных тканей.В основе действия антибиотических веществ лежит явление антагонизма микроорганизмов. Сущность его заключается в том, что одни микроорганизмы выделят в окружающую среду вещества, способные подавлять рост и размножение других.Большинство антибиотиков получают в промышленности микробиологическим синтезом, но некоторые – из неприродных полупродуктов. Это так называемые синтетические антибиотики (левомицетин, синтомицин).По мере использования антибиотиков в качестве ЛС относительно быстро появляются резистентные штаммы микроорганизмов, устойчивые к действию того или иного антибиотика. Появление устойчивости связано с выработкой микроорганизмами специфических ферментов, которые способствуют разрушению молекулы антибиотика и лишают его антимикробной активности. В настоящее время известно более 10 тыс. природных и синтетических антибиотиков. Более 100 из них применяют в медицине, а также для защиты от болезней животных и растений. Мировое производство антибиотиков составляет около 50 тыс. т./год.В курсовой работе рассмотрены следующие вопросы: получение и изучение свойств синтетических пенициллинов. Изучен отдельный вид пенициллинов – цефалоспорины. Описаны методы определения подлинности и количественное определение цефотаксима.Список использованной литературы1. Фармацевтическая химия.Мелентьева Г.А. – в 2 ч.:– Ч.1: Общая фармацевтическая химия. – 2003. – 432 с. 2. Фармацевтическая химия. Мелентьева Г.А. – Ч.2: Специальная фармацевтическая химия. – 2006. – 608 с. 3. Беликов В.Г. Фармацевтическаяхимияв 2 ч. – Пятигорск: Пятигорская гос. фарм. акад., 2003. – 713 c. 4. Анализ лекарственных смесей. А. П. Арзамасцев и др. – М.: Компания Спутник, 2000. – 275 c. 5. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии. Э.Н.Аксенова и др. – М.: Медицина, 2001. – 379 с6. Государственная фармакопея Союза Советских социалистических респуб- лик / М-во здравоохранения СССР ; редкол. : М.Д.Машковский (гл.ред.) и др. – 10-е изд. – М.: Медицина, 1968. – 1035 с. 7. Государственная фармакопея СССР / МЗ РФ. – Вып. 1,2. – Репр. изд. 11-го изд. 1987 и 1990 гг., 1998. – 333 с., 397 с. 8. Лабораторные работы по фармацевтической химии. В.Г. Беликов и др. – Пятигорск, 2003. – 341 с. 9. Государственный реестр лекарственных средств: Официальное издание (по сост. на 1 февр. 2002 г.) / М-во здравоохранения Рос. Федерации; Пред.кол. Катлинский А.В. – 2002. – Т. 1. – 1300 с.