Проблемы обеспечения стабильности стерильных лекарственных форм

Растворима в холодной воде, глицерине, пропиленгликолях, нерастворима в горячей воде. Водные растворы метилцеллюлозы обладают большой сорбци-оннной, эмульгирующей, диспрегирующей, смачивающей и адгезивной способностью.Натрия цитрат– бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха. Растворим в воде и мало растворим в спирте. Используют в качестве эмульгатора, диспергирующего и комплексообразующего вещества.В производстве ЛС в качестве пролонгаторов и стабилизаторов используются поливинилпирролидон и различные производные поливинилового спирта – коллидоны различных марок.Поливинилпирролидон (ПВП) – мелкокристаллический, белый, гигроскопичный порошок, растворимый в воде, глицерине, ПЭО-400, спирте этиловом. Применяется в качестве пролонгирующего и пленкообразующего вещества.Коллидон-25 F – бесцветный, прозрачный, термопластичный, аморфный, гигроскопичный полимер. Используется для повышения растворимости и стабилизации.Коллидон-30 F – бесцветный, прозрачный, термопластичный, аморфный, гигроскопичный полимер. Используется для повышения растворимости и стабилизации.Коллидон-90 F – бесцветный, прозрачный, термопластичный, аморфный, гигроскопичный полимер. Используется как регулятор высвобождения, стабилизатор, улучшает биодоступность лекарственных препаратов.6. Технологический комплекс для изготовления стерильных растворовДля производственных аптек, а также фармацевтических предприятий серийновыпускаются полуавтоматы для укупорки жидких ЛС,полуавтоматы дозированного розлива, автоматическоеоборудование для мойки и стерилизации флаконов, атакже оборудование, обеспечивающее дозированныйрозлив и укупорку, автоматические этикетировочные машины. Создан полный технологический комплекс для изготовления стерильных растворов, включающий 8 основных блоков (рис. 3):1) система водоподготовки обеспечивает получениеводы очищенной и воды для инъекций на основе обычной водопроводной воды. Вода очищенная используется при мойке флаконов, в качестве теплоносителя при приготовлении растворов. Вода для инъекций — для приготовления растворов, для мойки флаконов, для мойки системы при смене изготавливаемой прописи раствора;2)система приготовления растворов состоит из 2 или 3 реакторов (по требованию заказчика), емкости для хранения растворов, системы фильтрации, которая на выходе обеспечивает отсутствие в растворе микрочастиц размером более 0,2 мкм, что соответствует требованиям GMP по содержанию микрочастиц (стерилизующая фильтрация);3)система подготовки стерильного воздуха представляет собой безмасляный компрессор и набор фильтрующих элементов, обеспечивающих получение стерильного воздуха;4)система очистки флаконов, пробок, колпачков в составе установок для мойки, стерилизации, силиконирования пробок, стерилизации колпачков и автоматической конвейерной четырехзонной установки для мойки и предстерилизационной обработки флаконов;5)комплекс, обеспечивающий дозированный розлив иукупорку, состоит из устройства дозированного розливаинъекционных растворов, устройства одевания пробок иколпачков и устройства герметичной укупорки;6)система стерилизации состоит из 1 или 2 (по требованию заказчика) автоклавов объемом не менее 500 л каждый;7)система послестерилизационного контроля — это 2 рабочих места с системой просмотрового контроля;8) система этикетирования и упаковки в составе установки этикетирования с автоматическим нанесением серии и даты изготовления ЛС и упаковочного устройства.Рис. 3. Технологическая схема построения производства инъекционных растворовДанная технологическая схема позволяет производить за смену 2—5 тыс флаконов стабильных стерильных растворов, при этом предусмотрена возможность варьирования ассортимента растворов в течение смены. При использовании 3 реакторов эта замена проводится с минимальными временными потерями.При производстве инъекционных растворов с точки зрения качества могут подвергаться критике следующие процессы:•подготовка и обеспечение чистоты и стерильности тары (флаконы, пробки, колпачки);•обеспечение чистоты и качества при приготовлении растворов;•соблюдение требований по чистоте и стерильности в процессе производства, в основном при дозированном розливе и укупорке.Приведенная схема производства инъекционных растворов позволяет варьировать производительность комплекса в широких пределах в зависимости от типа выбираемого оборудования (рис. 4).Использование полуавтоматического оборудования, стерилизаторов меньших объемов и, соответственно, систем водоподготовки меньшей производительности обеспечивает изготовление 2—3 тыс флаконов в смену.Однако использование полуавтоматического оборудования на этапе розлива и укупорки флаконов снижает качество получаемой продукции.Рис. 4. Схема производства инъекционных растворов, производительностью до 8,0 тыс флаконов в сменуОбработка флаконов, пробок и колпачков. Пробки тщательно моются, стерилизуются и силиконизируются. Колпачки используются «готовые к стерилизации». Полиэтиленовый двойной пакет вскрывается в чистой зоне, и колпачки сразу загружаются в стерилизатор. Мойка и предстерилизационная обработка флаконов осуществляется в автоматической моечной машине проходного типа.Обработка флаконов производится в 4 этапа: на 1-м этапе перевернутые флаконы методом шприцевания обрабатываются водой очищенной, затем — перегретым паром — 2-й этап (установка снабжена встроенным парогенератором), на 3-м этапе шприцевание осуществляется водой для инъекций и на 4м этапе — обработка флакона горячим стерильным воздухом. После этого флакон переворачивается и по транспортеру автоматически подается на операции розлива и укупорки. Такая схема обеспечивает качественную обработку флакона и не требует предварительной стерилизации. Дозированный розлив и укупорка флаконов производятся на автоматической линии (рис. 5).Рис. 5. Автоматическая линия наполнения и укупоркиВысокое качество инъекционных растворов достигается путем автоматизации всех процессов — дозирования, одевания пробки, колпачка, герметизации (зачистки). Над рабочей зоной ЛНУМ расположен ламинар, обеспечивающий ламинарный поток стерильного воздуха. При размещении ЛНУМ с ламинаром в помещении классов «В», «С» в рабочей зоне обеспечивается чистота класса «А», что соответствует требованиям GMP.Возможно также использование для дозирования и укупорки полуавтоматического оборудования. Этот комплекс обеспечивает автоматическую подачу флаконов и дозирование; одевание пробок и колпачков осуществляется вручную; укупорка флаконов также автоматическая.Затем флакон с ЛС проходит стерилизацию и 100% визуальный контроль. Сразу после контроля флакон поступает на этикетировочную установку, где в автоматическом режиме наносится этикетка, проставляется дата и серия ЛС. При такой организации процесса практически сведена к нулю возможность перепутать ЛС. Анализ затрат на ежегодную эксплуатацию подобного комплекса и результатов, получаемых в процессе его работы, показывает, что значительные первоначальные вложения могут окупиться в течение 3,5 — 4 лет.7. Значение показателей «вязкость» и «плотность» для контроля качества и стабильности ряда стерильных лекарственных формКачество лекарственного препарата (ЛП) оценивается по его соответствию показателям качества и ихнормируемым значениям, указанным в соответствующей нормативной документации (НД). К числу показателей, играющих немаловажную роль в анализеряда стерильных лекарственных форм (ЛФ), такихкак парентеральные и глазные ЛФ, следует отнести«Вязкость» и «Плотность».Вязкость глазных капель играет важную рольв кинетике высвобождения лекарственного вещества из ЛФ и является косвенным показателем пролонгированностии стабильности [1, 2]. При этом следует учитыватьтот факт, что в большинстве случаев вязкость можетбыть обусловлена введением в состав капель глазныхвысокомолекулярных соединений (ВМС), которыемогут являться как действующими (например, в препаратах для лечения синдрома сухого глаза), так ивспомогательными веществами. В последнем случаеони играют роль пролонгаторов или стабилизаторов.Использование в качестве глазных капель эмульсийтакже приводит к необходимости определения вязкости или плотности такой ЛФ.Известно, что вязкость слезной жидкости составляет 1,02 ÷ 1,93 сП, при этом в ряде литературныхисточников сообщается, что оптимальное значениевязкости глазных капель должно находиться в диапазоне 15 ÷ 30 сП [3, 4]. По данным другого литературного источника повышение проникновения лекарственного вещества через роговицу наблюдаетсяпри вязкости раствора от 15 до 150 сП. Дальнейшееувеличение вязкости приводит к снижению скоростидренажа, утолщению слезной плёнки и препятствуетдвижению век [15, 16]. Введение слишком большого количества пролонгатора может привести к раздражению, нечеткому зрению и кристаллизации полимерана ресницах [6].Следовательно, нормирование вязкости глазныхЛФ необходимо как для обеспечения оптимальногофункционирования глаза, так и для гарантии заявленного производителем пролонгированного действия препарата. В том случае, когда ВМС являетсяне действующим, а вспомогательным веществом, оего количественном содержании в препарате такжеможно судить по значению вязкости препарата.На отечественном фармацевтическом рынке количество глазных ЛП, представленных вязкими растворами, т.е. содержащими в своем составе ВМС,составляет около 15% от общего количества зарегистрированных офтальмологических препаратов [17].В соответствии с требованиями Отраслевогостандарта 91500.05.001.00. «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» (ОСТ) показатель «Вязкость» является обязательным для включения в НД на капли глазные [18]. Однако, общая фармакопейная статья Государственной фармакопеи XI издания «Капли глазные» (ОФС) не предъявляет требований к вязкости глазных капель [19].Анализ НД на зарегистрированные глазные ЛП, содержащие в своем составе ВМС, показал, что оценка вязкости предусмотрена НД только для 25 препаратов из 53 зарегистрированных [17].Выявленное расхождение требований ОСТа, ОФС и НД на глазные капли, показало необходимость разработки единого комплексного похода к оценке качества капель глазных по показателю «Вязкость».В качестве веществ, повышающих вязкость глазных капель, наиболее часто используют растворы таких ВМС, как гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза), гидроксиэтилцеллюлоза (гиэтеллоза), метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, декстран, полиэтиленгликоль и др.В зависимости от необходимого уровня вязкости подбирается раствор ВМС определенной концентрации.Чаще всего используются растворы гипромеллозы 3 – 5 мг/мл и метилцеллюлозы 1,5 – 6,5 мг/ мл. Вязкость таких препаратов варьирует от 4 до 35 мм²/с. Следует отметить, что в ЛП, предназначенных для лечения синдрома сухого глаза, ВМС являются действующими веществами и поэтому их содержание подбирается исходя из терапевтической концентрации.Растворы ВМС в концентрации, не превышающей 10 мг/мл, называют разбавленными. При таких концентрациях взаимодействия между молекулами ВМС в растворе минимальны. Однако, сила этого взаимодействия варьирует в зависимости от молекулярной массы и формы молекул полимера. Вязкость даже очень разбавленного раствора ВМС большой молекулярной массы может быть в 10-20 раз больше вязкости растворителя [10]. Вместе с тем, в зависимости от концентрации ВМС в растворе, их можно рассматривать либо как ньютоновские, либо неньютоновские жидкости. В этой связи для глазных ЛФ проводится определение кинематической или динамической вязкости.Несмотря на то, что общие монографии ведущих зарубежных фармакопей (Европейской (EP), Японской (JP) и США (USP)) не нормируют вязкость глазных капель, в них представлены гармонизированные монографии на гипромеллозу и метилцеллюлозу, которые предусматривают оценку вязкости растворов данных полимеров [11, 12, 13]:1) Для образцов с вязкостью менее 600 мПа×с: метод – капиллярная вискозиметрия при (20±0,1) °С. Норма – не менее 80 и не более 120% от заявленной. 2) Для образцов с вязкостью более 600 мПа×с: метод – ротационная вискозиметрия при (20±0,1) °С. Норма – не менее 75 и не более 140% от заявленной.Кроме того в USP и Британской фармакопее (BP) описаны ЛФ гипромеллозы – офтальмологический раствор и капли глазные соответственно [13, 14]. USP не нормирует вязкость офтальмологического раствора. BP приводит требование к вязкости глазных капель гипромеллозы: норма – не менее 70 и не более 130% от заявленной; метод – капиллярная вискозиметрия при (20±0,1) °С.Такой показатель, как «Плотность» или встречающийся в ряде НД «Мутность» не являются актуальными для оценки качества капель глазных.Другой группой ЛС, длякоторых важно определение вязкости являются препараты для парентерального применения, так как по этому показателю можно оценить их влияние на реологические свойства крови.Реологические свойства крови имеет решающее значение в нормальной перфузии тканей организма. Кровь может быть отнесена к неньютоновским жидкостям, поскольку она состоит из двух фаз и её текучесть определяется реологическими свойствами плазмы и форменных элементов крови и их процентным соотношением. Плазма крови является ньютоновской жидкостью. Её нормальная вязкость при 37 °С находится в пределах 1,101,35 мПа×с. При различных заболеваниях уровень вязкости плазмы может значительно увеличиваться и в целом является неспецифическим индикатором различных заболеваний человеческого организма [15].Особенное значение определение вязкости приобретает для парентеральных ЛС, используемых в виде растворов или эмульсий для инфузий, в связи с большим объёмом введения. К таким ЛП относятся плазмозамещающие растворы и внутривенные эмульсии для парентерального питания. В первой группе препаратов ВМС используются в качестве действующих веществ. Вторая группа препаратов также обладает характерными реологическими свойствами, позволяющими дифференцировать их между собой.Изучение базы зарегистрированной НД на препараты ВМС на примере гидроксиэтилкрахмала позволило установить, что реологические свойства изучаемой группы ЛП описываются показателями «Относительная вязкость» и «Характеристическая вязкость». Следует отметить, что по наличию или отсутствию этих показателей в анализируемой группе ЛП можно выделить 3 подгруппы: 1) не определяется ни один из показателей, 2) определяется оба показателя, 3) определяется один из показателей. При этом составы изученных препаратов идентичны, только два из них (21 наименование) отличаются ионнымсоставом. Сопроводительная документация практически не содержит обоснования введения того илииного показателя, лишь в одном случае указано, чтоэти показатели косвенно характеризуют молекулярную массу гидроксиэтилкрахмала. Таким образом,нет единых подходов к включению их в НД, введениепоказателей не обосновывается должным образом,тем более не обосновывается их нормирование [17].Выполненные исследования позволяют сделать заключение о том, что достаточно определениятолько показателя «Характеристическая вязкость»,поскольку он является характерным для растворовполимеров и на основе реологических свойств описывает их молекулярномассовые характеристики.Другой группой ЛП, где определение вязкостипредставляется необходимым, являются препараты,в которых ВМС выступают в качестве вспомогательных веществ. Например, суспензии для парентерального применения, где используются такие ВМС, какполисорбат80, макроголы, натрийкарбоксиметилцеллюлоза. Из 10 подобных зарегистрированных ЛП,только в одном определяют вязкость. При этом показатель «Плотность» определяется для 5 ЛП, хотяв данном случае он менее информативен, так какне позволяет в полной мере оценить реологическиесвойства растворов[17].Анализ НД на 17 ЛП в форме эмульсий для парентерального питания позволил установить, что определение вязкости не предусмотрено ни в одном изних, а плотность определяется лишь для одного ЛП.Вместе с тем, объем вводимых в организм человекаэмульсий может составлять до 2,5 л на среднюю массу 70 кг в сутки, что свидетельствует о необходимостиобязательного введения показателя «Вязкость» в НДна эту группу ЛП.Методы и методики определения вязкости описаны как в общей фармакопейной статье Государственной фармакопеи Российской Федерации XII издания,часть 1, так и в общих монографиях ведущих зарубежных фармакопей (Международной, Европейской,Японской, США). Определение вязкости проводятна различных типах вискозиметров: в зависимостиот типа вязкости и реологических свойств используют капиллярные (для определения кинематическойвязкости, в основном для ньютоновских жидкостей),ротационные (обычно для определения динамической вязкости, для неньютоновских жидкостей) ивискозиметры с падающим шариком (для определения динамической вязкости, обычно для прозрачныхньютоновских жидкостей) [11, 12, 13, 14, 16, 20].Таким образом, нормирование вязкости глазныхкапель, содержащих в составе ВМС, необходимо какдля обеспечения оптимального функционированияглаза, так и для гарантии заявленного производителем пролонгированного действия препарата.Выявленное расхождение требований ОСТа, ОФСи НД на глазные капли, показало необходимость разработки единого комплексного похода к оценке качества капель глазных по показателю «Вязкость».Показатель «Вязкость» является обязательным длявключения в НД на глазные капли, содержащие всоставе ВМС, независимо от того, являются ли онидействующими или вспомогательными веществами.Для глазных капель возможно определение каккинематической, так и динамической вязкости с использованием капиллярных и ротационных вискозиметров, в зависимости от количественного содержания ВМС в составе препарата.Определение вязкости имеет большое значениедля контроля качества ЛП для парентерального применения. В случае плазмозамещающих растворовВМС рекомендуется определять показатель «Характеристическая вязкость» с использованием капиллярного вискозиметра. В случае же эмульсий дляпарентерального питания или суспензий для парентерального применения рекомендуется определятьпоказатель «Вязкость», подразумевая при этом определение динамической вязкости (на ротационныхвискозиметрах).Таким образом, вязкость парентеральных лекарственных форм определяет степень их влияния на гемореологию (в случае введения больших объёмоввязких растворов в кровеносное русло), либо характеризует удобство применения и стабильность лекарственных препаратов(например, суспензий для парентерального применения).ЗаключениеНа современных аптечных линиях по изготовлению стабильных растворов для инъекций, обслуживающих крупные стационары, помещения, оборудование, технологическийпроцесс, документация, контроль качества и персоналсоответствуют требованиям GMP.Для предприятий характерны следующие особенности:• наличие оборудования подготовки воздуха производственных помещений;• автоматизация стадий технологического процесса;• использование многоступенчатой системы получения воды для инъекций и циркуляционной петлидля ее распределения по точкам потребления;• применение проходных машин для мойки бутылокс выгрузкой после ополаскивания водой для инъекцийна последней стадии под установку ламинарного потокастерильного воздуха в зоне розлива;• приготовление растворов в реакторах из нержавеющей стали, оборудованных магнитными мешалками;• фильтрация раствора через фильтры предварительной очистки и стерилизующий мембранный (с порамиразмером 0,22 мкм);• наполнение бутылок раствором в зоне класса А;• использование стерилизаторов с орошением в камере перегретой водой и системой противодавления;• постадийный контроль качества полупродуктови мониторинг производственной среды.Список литературыБигбаева М.М. Родионова Г.Н. Трифонов В.Д. Справочник медицинской сестры - 2004.Государственная фармакопея СССР, ХI изд. – М.: Медицина, 1990.Чуешов В.И., Чернов М.Ю., Хохлова Л.М. Промышленная технология лекарств. – Xарьков.: МТК-Книга; изд. НФАУ, 2т., - 2002.Энциклопедия врача [Электронный ресурс] – http://www.idoc-tor/info/uhod-za-boln%FBmЭлектронные ресурсы http://ru.wikipedia.org/wiki/; http://dic.academic.ru/dic.nsf/ruwiki/651709Моисеева Е.В., Валевко С.А., Шилова С.В. Проблема загрязнения механическими включениями лекарственных средств для парентерального применения // Фармация. - 2002. - №4. - С.44-47.Государственный реестр лекарственных средств Российской Федерации. [Электронный ресурс]. http://grlswww.rosminzdrav.ru/Государственная Фармакопея СССР: 11-е изд., Вып. 2.Общие методы анализа. Лекарственное растительноесырье/МЗ СССР. М.: Медицина, 1989.- 400 с. Отраслевой стандарт «91500.05.001.00 – Стандартыкачества лекарственных средств. Основные положения». Утвержден Приказом Министерства здравоохранения России от 01.11.2001 N 388 «О государственныхстандартах качества лекарственных средств».European Pharmacopoeia 7th edition. [Электронныйресурс]. EDQM (European Directorate for the Quality ofMedicines and Healthcare). http://online.edqm.eu/entry.htmThe International Pharmacopoeia 4th edition. [Электронныйресурс]. World Health Organization. http://apps.who.int/phint/en/p/about/United States Pharmacopeia 34th edition. [Электронныйресурс]. United States Pharmacopeial Convention.http://www.uspnf.com/uspnf/loginJapanese Pharmacopoeia 16th edition. [Электронныйресурс]. Ministry of Health, Labour and Welfare of Japan.http://jpdb.nihs.go.jp/jp16e/Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТР 52249–2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств. Goodmanufacturingpracticeformedicinalproducts (GMP)»//Утвержден Приказом Федерального агентства по техническому регулированиюи метрологии от 20 мая 2009 г. № 159-ст. ФадееваД.А., ХаликоваМ.А., НовиковаМ.Ю., ЖиляковаЕ.Т., НовиковО.О. Изучение физико-химических свойств пролонгаторов дляглазных лекарственных форм. // Кубанский научно-медицинский вестник. – 2009. № 3 (108) – С. 132 - 135.Технология и стандартизация лекарств: сборник научных трудов. –Т.2 –Харьков: «РИРЕГ», 2000. – 784 с.Государственный реестр лекарственных средств Российской Федерации. [Электронный ресурс] // URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Отраслевой стандарт «91500.05.001.00 - Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения». // Утверждён Приказом Министерства здравоохранения России от 01.11.2001 N 388 «О государственных стандартах качества лекарственных средств».ТагерА.А. Физико-химия полимеров. – М.: Химия, 1968, С. 408 – 417.