Влияние вспомогательных веществ в производстве твердых желатиновых капсул

Как свидетельствует практика, многими пациентамицвет соотносится с определенным фармакологическим эффектом. Цвет может уменьшать или усиливать эффект, напряжение усиливается или снижается в зависимости от реакции пациента на цвет. Эти открытия подтвердили и расширили группа американских ученых. Исследования показывают, что определенные цвета имеют большую степень ассоциативности со специфическими показаниями. Так, лавандовый,оранжевый и желтый оттенки имеют эффект психостимулятивный и поэтому подходят для антидепрессантов. Белый цвет часто ассоциируется с облегчением боли. Однако некоторые цвета (светло-зеленый, темно-синий,серый) не могут быть точно распределены по назначениям препаратов в капсулах. В таком случае используется нейтральный цвет, не способный усиливать любое специфическое повышение эффективности лекарственного средства.Для предотвращения растворения капсул в желудке и получения кишечнорастворимой формы в фармацевтической промышленности применяютсяпленочные кислотоустойчивые покрытия из воскоподобных веществ, сорбита, маннита, лактозы, фталата декстрина, поливинилацетатфталата, ацетофталата целлюлозы. Заграницей широко используются сополимеры акриловой кислоты и винилацетата. На основе сополимеров алифатических эфиров метакриловой и акриловой кислот разработаны покрытия, которые растворимы в кишечнике или желудке. В настоящее время наибольшее применение находит метод нанесения кишечнорастворимого пленочного покрытия на пеллеты, микрокапсулы или гранулы. С целью придания капсулам пролонгированных свойств используются технологические приемы введения в составы наполнителей специальных ингредиентов. Как правило применяютсякомбинации веществ,которые препятствуют быстрому высвобождению действующих компонентов, из которых чаще всего используютсяпроизводные целлюлозы, акриловые полимеры и другие вещества.В качестве растворителей для лекарственных веществ, которые выпускаются в мягких желатиновых капсулах, помимо различных масел, применяютсясложные эфиры и высшие спирты (полиэтиленгликоли, моноолеат, этилбензоат, этилолеат и другие).Помимо этого, в состав оболочек желатиновых капсул также могут входить:водопоглощающие агенты — вещества,которые позволяют предотвратить оттягивание влаги из оболочки капсулы гигроскопичными веществами, которые могут применяться при наполнении капсул. С этой целью рекомендовано использование полипептидов, олигосахаридов, крахмала и его производных, а также некоторых других веществ;дезинтегранты — вещества, которые способствуют поддержанию на постоянном уровне показателя распадаемости капсул при длительном хранении (поскольку желатин, будучи продуктом переработки коллагена, имеет свойство"старения"), а также достижению быстрого высвобождения содержимого из лекарственной формы. В таком качестве могут использовать гидрокарбонат натрия, твины, кроскармеллозу, казеин, протеины, аминокислоты. Для достижения быстрой распадаемости оболочек капсул также может применяться технология диспергирования некоторых газов (аргон, окись углерода, азот, кислород и другие) в массу желатина, что, помимо всего прочего, приводит к экономии материала оболочки. Внимания также заслуживает предложенный японскими исследователями оригинальный способ, заключающийся в обработке самого желатина янтарным ангидридом;скользящие агенты — вещества, которые предотвращают возможное слипание капсул. Как правило используютсяД-сорбит, Д-маннит, ксилит (прежде всего актуальны для мягких капсул, которые реализуются в жарких странах, и когда отсутствует возможность соблюдения правил хранения лекарственной формы).В состав оболочек желатиновых капсул также могут вводиться другие добавки.2.2 Вспомогательные вещества, применяемые в технологии инкапсулируемых массКаждое лекарственное вещество, обладая присущими только ему определенными фармакокинетическими, фармакологическими и физико-химическими свойствами, предполагает индивидуальный подход в процессе создания лекарственной формы. Так как большинство лекарственных веществ имеют низкие показатели сыпучести и неудовлетворительные физико-механические характеристики, в состав инкапсулируемой массы для получения необходимых реологических и технологических свойств вводятся различные вспомогательные вещества [4, 5]. Чаще всего с этой целью применяются наполнители (разбавители) – сахарозу, глюкозу, крахмал, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, магния карбонат основной, магния гидрофосфат и др. (таблица 2.2).Таблица 2.2 – Вспомогательные вещества, применяемые в технологии инкапсулируемых массГруппыВспомогательные веществаНазначениеНаполнители (разбавители)Лактоза (моногидрат лактозы, лактоза безводная): Prismalac40, CapsuLac60, Sachelac80, SpheroLaсOO, лактоза типа «Flow Lac100» (или «Spray Dried»), таблеттоза 70/80/100Лактоза продолжает оставаться широко распространенным наполнителем с относительно низкой стоимостьюСорбит: Parteck® SI, Neosorb® P 60 W (Р 100Т, Р 20/60 или Р 30/60)Используется для диабетических препаратовМанит: Parteck® M, Pearlitol® DC (300, 400, 500 DC), Pearlitol® SD (100, 200 SD)Обладает отличной сыпучестью, низкой гигроскопичностью, химической инертностьюСахароза: Compri Sugar®, Surinerts®Инертный наполнитель, носитель для высокоактивных субстанцийМикрокристаллическая целлюлоза: Microcel® MC 102, Vivapur 102, Microcel® MC 12, Vivapur 12, Microcel® MC 122, Microcel® MC 500Улучшает стабильность и дезинтеграцию, сыпучесть и уплотнение массыКрахмал (модифицированные крахмалы): StarCap 1500; крахмал 1500Наполнитель для капсул, модифицированный крахмал, используется также в качестве дезинтегрантаМагния и кальция фосфат двухосновной, кальция карбонат, Vivapress®Обладают хорошей сыпучестью, высокой плотностьюКомбинированные вещества: Лудипресс, Лудипресс LCE, Целлактоза 80, MicroceLac 100, StarLac®, Formaxx® CaCO3 70, Lycatab® СКомбинированные вещества, сочетают индивидуальные и групповые свойства компонентовСвязывающиеВода очищенная, этиловый спирт, клейстер крахмальный, сахарный сироп, растворы: карбоксиметилцеллюлозы, оксиэтилцеллюлозы, оксипропил-метилцеллюлозы; поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, альгиновая кислота, натрия алыинат, желатинПорошкообразный материал превращается в зернистый, улучшается текучесть и точность дозированияСкользящиеКальция или магния стеарат, стеариновая кислота, тальк, аэросил, полиэтиленоксид-4000Количество; обычно составляет порядка 0,5–2,0% от инкапсулируемой массыДезинтегрантыКрахмал модифицированный (Крахмал 1500, Преджел), натрия гликолят крахмала (Примогель, Гликолиз, Explosol®), кроскар-меллоза натрия (Explocel и Solutab®), аэросил, тальк, карбонат кальцияПорошки утрамбованные в капсулах распадаются в два раза дольше, чем заполненные свободно, однакопри вводе дезинтегрантов разница становится незначительной Пленко-образователиАцетилфталилцеллюлоза (АФЦ), МЦ, ПВС, ПВП,ОПМЦ, этилцеллюлоза и др.Для создания защитных пленок на поверхностиТиксотропыЭтиловый спиртУменьшает вязкость пастообразных массПолиэтиленгликоли, воски, соевый лецитинПовышают вязкость легко текучих масс для наполнения капсулРезультаты изучения технологических характеристик современных вспомогательных веществ, применяемых при получении массы для заполнения твердых капсул, приведены в таблице2.3. Разработка современных технологических приемов, дающих возможность инкапсулировать лекарственные вещества с различными физико-химическими характеристиками, способствует существенному расширению номенклатуры лекарственных препаратов в твердых капсулах.Таблица 2.3 – Технологические характеристики вспомогательных веществНаименованиеСыпучесть, г/сНасыпная масса, г/см3Прес-суемость, Ндо уплотненияпосле уплотненияКальция фосфат дигидрат12,0±1,50,7810,92629,4±7,2Кальция карбонат10,0±0,70,7140,82034,5±2,5Кальция карбонат основной с сорбитом – Formaxx® СаСОз 7015,51±0,90,8800,97226,4±1,2Крахмал 15003,7±0,50,6310,80118,2±3,1Лудипресс13,3±0,70,6290,67333,6±4,3Лактоза 80 mesh7,0 + 1,20,7250,82829,4±5,2Лактоза «Spray dried» (Flow Lac 100)16,0±1,00,6130,71449,1±4,2Лактопресс7,1±0,30,7610,92312,6±2,5Лактозно-крахмальный гранулят10,7±0,50,4330,61774,4±7,6Манит – Parteck® M (DC)4,90±0,60,6360,69648,2±5,8MKЦ 102-Avicel3,8+0,60,3260,421137,6+9,7МКЦ 500 – Microcel® MC 50010,6±0,20,4480,52261,3±4,0Сахар – Di-Pac15,0±1,00,7140,80639,24+7,4Сахароза – Compri Sugar®12,1±0,40,6790,69888,0±6,3Сорбитол Neosorb12,0±1,00,6580,710156,9±4,5Таблеттоза 809,9±0,20,5960,84021,6±2,7Целлактоза5,5±1,20,3830,46778,2±6,1CapsuLac 6013,9±1,30,6130,68421,3±5,3Prismalac 4010,4±0,70,4670,50223,1±2,9Spherolac 10010,7±0,50,7340,877721,9±7,5Sashelac 8015,3±0,30,7280,66322,9±3,4За последние несколько лет в фармацевтической индустрии технология капсулонаполнения подверглась существенным изменениям. Принципиальная идея капсулонаполнения расширилась от наполнения твердыми формами до жидких и полужидких форм. Инкапсулируемая масса по консистенции может быть: твердой сыпучей, предназначенной прежде всего для заполнения твердых капсул (микродраже, микрокапсулы,пеллеты,гранулы, порошки и их смеси, а также таблетки, покрытые и непокрытые оболочками, по отдельности или в массе); жидкой (текучие суспензии и некоторые неводные растворы,масляные растворы и масла,); пастообразной, которую на современном оборудовании можно с равным успехом помещать как в твердые капсулы, так и в мягкие.Новые технологии предполагают использование парка аппаратов для наполнения твердых желатиновых капсул жидкими субстанциями и их герметизации как альтернативную замену мягких желатиновых капсул. Это упрощает процесс наполнения капсул и помогает избежать многих проблем, которые возникают при наполнении мягких желатиновых капсул. Широкий выбор аппаратов для заполнения твердых желатиновых капсул (высокоскоростных автоматов, полуавтоматических машин, аппаратовс ручным наполнением) позволяет существенно уменьшить количество вводимых вспомогательных веществ в сравнении с производством таблетированных лекарственных средств. Заполнение капсул происходит методом набивания (наполнение вдавливанием), поршневым методом наполнения с использованием дозаторов; для наполнения капсул пеллетами или микрокапсулами могут применяться устройства, производящие заполнение методами набивания, поштучного наполнения, с использованием двойной заслонки, поршня, дозировочных цилиндров, а также с использованием дозировочной трубки. При наполнении капсул таблетками или драже (или их комбинациями) применяются заслонки. Заполнение твердых желатиновых капсул жидкостями или пастообразными наполнителями осуществляется специальными насосами.Изготовление капсулированных форм требует меньше технологических стадий (в том числе и меньше единиц оборудования, чистых помещений, производственного персонала и инвестиций) и меньше вспомогательных веществ, чем при производстве таблетированных форм, особенно с модифицированным высвобождением и покрываемых оболочкой. Кроме того, они удобны для транспортировки и защиты ЛВ. Рынок современных вспомогательных веществ и аппаратов для получения лекарственных препаратов в виде твердых капсул постоянно растет. Благодаря указанным преимуществам капсулированные формы становятся все более востребованными, выходя на ведущую позицию среди твердых дозированных лекарственных форм.ЗаключениеВ последние годы все большее значение в медицинской практике приобретает капсулирование лекарственных средств. Особое место занимают желатиновые капсулы, отличающиеся высокой биодоступностью.Признание капсулированной лекарственной формы и все более усиливающийся интерес к капсулам объясняется тем, что число факторов, влияющих на процесс растворения и всасывания лекарственных веществ из капсул, значительно меньше, чем, к примеру, у таблеток. Их высокая биодоступность обусловлена, прежде всего, желатиновой оболочкой. Желатин как основное сырье для капсул является натуральным белком, содержит большое количество незаменимых для человеческого организма аминокислот, быстро и легко усваивается даже при сильных нарушениях желудочно-кишечного тракта.Желатиновая оболочка может быть прозрачной, окрашенной и светонепроницаемой, защищая действующее вещество от воздействия внешних факторов. Желатиновая оболочка имеет температуру плавления, близкую к температуре организма, так что капсулы быстро плавятся и легче высвобождают содержимое по сравнению с твердыми лекарственными формами (таблетки). Капсулирование облегчает введение лекарственных препаратов в человеческий организм и способствует их длительной сохранности.В настоящей работе были рассмотрены современные методы получения, наполнения и упаковки капсул, а также оборудование, применяемое для их изготовления, а также исследованы вспомогательные вещества, используемые в производстве твердых капсул.При производстве лекарственных препаратов в форме твердых капсул используются различные вспомогательные вещества, входящие как в состав самих капсул, так и в инкапсулируемую массу для придания ей требуемых технологических характеристик, модификации и стабилизации.За последние несколько лет в фармацевтической индустрии технология капсулонаполнения подверглась существенным изменениям. Принципиальная идея капсулонаполнения расширилась от наполнения твердыми формами до жидких и полужидких форм. Инкапсулируемая масса по консистенции может быть: твердой сыпучей, предназначенной прежде всего для заполнения твердых капсул (порошки и их смеси, микродраже,микрокапсулы,пеллеты, гранулы, а также таблетки, покрытые и непокрытые оболочками, по отдельности или в массе); жидкой (масляные растворы и масла, некоторые неводные растворы и текучие суспензии); пастообразной, которую на современном оборудовании можно с равным успехом помещать как в твердые, так и в мягкие капсулы.Список использованной литературы1.Коржавых Э.А. Номенклатура лекарственных форм: справочное пособие. – М., 2004. – С. 126.2. Вспомогательные вещества в технологии твердых капсул К.В. Алексеев, докт. фарм. наук, Е.В. Блынская, А.С. Сульдин, С.А. Сизяков, С.К. Алексеева, А.Г. Дитковская//Фармация. – 2009. – № 5. – 31-36.3. Никитюк В.Г., Шемет Н.А. Некоторые особенности технологии получения капсул, подбора композиций желатиновых масс и наполнителей // Провизор. – 1999. – № 4. – С. 22–24.4. Никитюк В.Г., Шемет Н.А. История, преимущества и современная классификация желатиновых капсул // Провизор. – 1999. – № 2. – С. 32–34.5. Тюляев А.И. Разработка капсулированных лекарственных форм на основе микрокристаллической целлюлозы и методов их стандартизации: Автореф. канд. фарм. наук. – М., 2004. – 143 с.6. Милованова, Л. Н. Технология изготовления лекарственных форм: учеб. для студ. фармац. вузов / Л. Н. Милаванова. - Ростов на Дону: Медицина, 2002. – С. 273.7. Производство твердых желатиновых капсул [Электронный ресурс] – Режим доступа: URL: http://www.lisyz.ru/tehnologii-proizvodstva/proizvodstvo-tverdyh-zhelatinovyh-kapsul.html. (Дата обращения: 21.08.2018).8. Чуешов, В. И. Промышленная технология лекарств: учебник для студ. высших учеб. завед. / В. И. Чуешов. – том 2 - Харьков, НФАУ, 2002. – С. 393 – 415.9. The Benefits of the soft galatine capsule as a dosage form – and popular product types Europe and the U.S.A. // Novel Drug Formulation Syst. Delivery Devices, Int. Semin., Riga. – 1991. – May 20–24 – P. 2–8.10. Buckelew L, Coffield K.: An Investigayion of Drag Expectancy as a Function of Capsule Color and Size and Preparation Forms // J. of Clinical Psychopharmacology. – 1982. – Vol. 2, 4. – P. 245.11. Mateo A. Novel Drug Formul. Syst. Delivery Devices: Int. Seminar. – Riga – May 20–24. – 1991. – P. 21–23