Идиопатический миелофиброз

Идиопатический миелофиброз (ИМФ) относится к группе клоновых хронических миелопролиферативных заболеваний. Уникальной особенностью идиопатического миелофиброза является раннее и значительное развитие фиброза костного мозга и миелоидной метаплазии селезенки (ММС).
Существует много синонимов для обозначения данного заболевания: сублейкемический миелоз, алейкемический миелоз, остеомиелопоэтическая дисплазия, агногенная или просто миелоидная метаплазия, миелосклероз с миелоидной метаплазией, хронический гранулоцитарно-мегакариоцитарный миелоз и множество других.
Идиопатический миелофиброз (ИМФ) представляет собой опухоль миелоидной ткани, в основе которой имеет место трехростковая пролиферация миелоидных элементов, имеющая склонность к фиброзу костного мозга. Идиопатический миелофиброз предполагает, что трансформация происходит на уровне стволовой кроветворной клетки или клетки-предшественницы миелопоэза. Морфологический субстрат составляют клетки миелоряда.
Принадлежность идиопатического миелофиброза к гемобластозам доказана исследованиями типов фермента Г-6-ФДГ в клетках крови и фибробластах костного мозга, исследованиями ДНК стволовых клеток, которые подтверждают клональное поражение гемопоэза [2, с. 428].
Идиопатический миелофиброз встречается чаще у мужчин, чем у женщин. В 90 % заболевание диагностируется после 40 лет, однако известны случаи заболевания хроническим идиопатическим миелофиброзом в молодом и даже детском возрасте. Отмечается более доброкачественное течение заболевания у детей.
Точные причины возникновения идиопатического миелофиброза неизвестны:
у более половины пациентов мутация гена JAK2;
у 85% JAK2 отрицательных случаев положительный результат на мутацию CALR, которая составляет у 35% от общего числа;
5-10% — мутация тромбопоэтинового рецептора MPL;
точная частота неизвестна, большое число случаев первичного миелофиброза так и остаются вне поля зрения врачей, приблизительно 2-12 случаев на 100 тыс. населения [1, с. 1597].
Первичный миелофиброз сопровождается хронической миелопролиферацией и аномальной клональной пролиферацией мегакариоцитов (т.е. постоянным делением клеток прародительницей которых является одна стволовая клетка) реактивные изменения стромы костного мозга, активное деление фибробластов (клеток, вырабатывающих соединительно-тканные волокна) фиброз в результате выделения факторов роста из «патологичных» мегакариоцитов нарушение кроветворения, снижение числа клеток крови переход кроветворения в селезенку или печень.
С точки зрения патогенеза идиопатического миелофиброза представляют существенный интерес механизмы индукции миелофиброза. В качестве наиболее актуальной причины фибропластических изменений костного мозга выступает секреция мегакариоцитами избытка факторов роста, которые стимулируют деятельность фибробластов и синтез коллагена. К данным факторам относят пластиночный дериват фактора роста, трансформирующийся в последующем в Тромбоцитарный фактор роста (TGFβ), а также эпидермальный фактор роста.
TGFβ усиливает синтез коллагена I и III типов, фибронектина, а также участвует непосредственным образом в синтезе и деградации компонентов экстрамедуллярного матрикса, принимающих участие в процессах образования фиброзной ткани.
В развитии миелофиброза активно участвуют и иммунные механизмы. При этом повышается содержание иммунных комплексов в плазме крови и лейкоцитах периферической крови, нарушается Т-клеточный иммунитет.
Следствием миелофиброза выступает неэффективный эритропоэз, неполноценный тромбоцитопоэз, а также экстрамедуллярный гемопоэз в селезенке, трубчатых костях и печени.
Особенность идиопатического миелофиброза заключается в отсутствии маркерных цитогенетических изменений, количество которых составляет не более 10-15% [1, с. 1599].
Клиническая картина при идиопатическом миелофиброзе характеризуется большим количеством проявлений. Начальный период заболевания у большей части пациентов зачастую бессимптомно протекает на протяжении нескольких лет. Зачастую признаки заболевания могут обнаруживаться неожиданно при выполнении клинического анализа крови на профилактическом осмотре или по поводу сопутствующей патологии. Клинические проявления идиопатического миелофиброза не обладают патогномоничными симптомами и формируются из нескольких синдромов:
синдром опухолевой интоксикации – прогрессирующая слабость, которая не соответствует степени анемии, потеря веса, снижение аппетита, субфебрильная температура, потливость, боли в суставах, костях, зуд кожи, ухудшение течения сопутствующих заболеваний;
синдром опухолевой пролиферации – чувство тяжести и боли в левом подреберье, обусловленное увеличением селезенки, гепатомегалия, при длительном течении заболевания у больных также могут развиваться очаги экстрамедуллярного кроветворения в ряде других органов (легкие, лимфатические узлы, брюшина, плевра, головной и спинной мозг, мягкие ткани конечностей, кожа), обусловливая клинические проявления, которые связаны с поражением данных органов;
анемический синдром – одышка, общая слабость, снижение толерантности к физической нагрузке, тахикардия, бледность слизистых и кожи, ухудшение течения сердечно-сосудистых заболеваний, гипотония;
тромботические осложнения – тромбоэмболии и тромбозы сосудов разных тканей и органов, инфаркт миокарда, тромбофлебиты периферических сосудов, нарушения мозгового кровообращения, которые при бессимптомном течении идиопатического миелофиброза представляют собой повод для обследования и установления диагноза идиопатический миелофиброз;
синдром инфекционных осложнений – развитие оппортунистических или более тяжелое течение обычных инфекционных заболеваний;
геморрагический синдром – кровоточивость при минимальных травмах или спонтанные синячковые или петехиальные кровоизлияния, в качестве причин кровоточивости могут выступать тромбоцитопения на фоне фиброза костного мозга, гипертромбоцитоз и вторичный дефицит фактора Виллебранда, коагулопатия, обусловленная нарушением функций печени и развитием портальной гипертензии;
клинические проявления, обусловленные компрессией органов, за счет выраженной гепатомегалии, спленомегалии;
портальная гипертензия (можно выделить целый ряд причин печеночных блоков: синусоидальная обструкция; пресинусоидальный тромботический блок; постсинусоидальный блок по типу синдрома Бадда-Киари) [3, с. 41].
Идиопатический миелофиброз подразделяется на 5 видов, различающихся по своей симптоматике:
классический;
эритремический;
тромбоцитопенический;
анемичский с ретикулоцитозом;
анемический без ретикулоцитоза [2, с. 429].
Стадии идиопатического миелофиброза:
префибротическая стадия — преобладает рост мегакариоцитов, но нет соединительно-тканных волокон в костном мозге;
фибротическая стадия — выраженный фиброз и снижение числа клеток в костном мозге, до остеосклероза — полного отсутствия кроветворной ткани, появление новых очагов кроветворения — увеличение селезенки и печени.
Диагностические мероприятия при идиопатическом миелофиброзе включают в себя целый ряд мероприятий:
1. Обязательные исследования:
сбор анамнеза и жалоб, оценка факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний;
физикальный осмотр (оценка окраски кожи, видимых слизистых оболочек, осмотр кожи нижних конечностей (трофические расстройства, пигментация, геморрагии, отеки), пальпация селезенки и печени, оценка состояния сердца легких, почек, пищеварительного тракта);
клинический анализ крови с дифференциальным подсчетом клеток крови с помощью автоматического анализатора; исследование морфологии нейтрофилов, тромбоцитов, эритроцитов; СОЭ;
молекулярно-генетическое исследование периферической крови (качественная ПЦР на наличие мутации V617F гена JAK2, а при ее отсутствии -- определение мутации генов CALR, MPL);
УЗИ брюшной полости с определением размера печени, селезенки;
трепанобиопсия костного мозга с гистологической оценкой и гистохимическим исследованием в целях выявления коллагеновых и ретикулиновых волокон.
2. Расширенная диагностика при подтвержденном диагнозе идиопатический миелофиброз:
молекулярно-генетическое исследование периферической крови: определение аллельной нагрузки мутантного JAK2V617F и «дикого» типов гена JAK2 методом ПЦР в режиме реального времени;
выявление концентрации ферритина, сывороточного железа, фолиевой кислоты, трансферрина, витамина В12, ЭПО;
ПЦР-исследование (качественное) на ген BCR-ABL (транскрипты р190, р210);
стандартное цитогенетическое исследование костного мозга;
стернальная пункция с подсчетом миелограммы, определение соотношения эритроидного и миелоидного ростков, качественной и количественной характеристики мегакариоцитов;
биохимический анализ крови (общий билирубин, ЛДГ, АЛТ, АСТ, мочевина, мочевая кислота, креатинин, щелочная фосфатаза, альбумин, общий белок);
коагулограмма (МНО, ТВ, АЧТВ, фибриноген) в случае риска геморрагических или тромботических осложнений;
молекулярно-генетический скрининг гомоцистеина, маркеров наследственной тромбофилии;
консультация сосудистого хирурга при наличии предшествующих тромбозов и тромбоэмболий;
допплерография церебральных артерий (сонных и позвоночных артерий с целью обнаружения бляшек и измерения толщины комплекса интима--медиа);
маркеры гепатита В (HBsAg), IgG-антитела к вирусу гепатита С, реакция Вассермана, ВИЧ типов 1,2;
УЗИ (допплерография) органов брюшной полости, сосудов портальной системы;
МРТ брюшной полости с определением объема селезенки; при остром болевом синдроме в левом подреберье, при подозрении на инфаркт селезенки, при тромбозе в системе портальных вен;
фиброэзофагогастроскопия с оценкой вен пищевода; колоноскопия (чтобы исключить наличие варикозного расширения вен - проявление портальной гипертензии);
общий анализ мочи (определение наличия уратов, лейкоцитурии, бактериурии) [3, с. 43].
В соответствии с классификацией ВОЗ (2017), диагноз идиопатический миелофиброз основан на сочетании молекулярных, морфологических, клинических характеристик (таблица 1.1).