Ассоциация полиморфизмов генов ангиотензин превращающего фермента и рецептора брадикинина на показатели сердечно-сосудистой системы

Антиаритмический эффект ИП не выявлялся при блокаде В2-рецепторов. Экзогенный брадикинин имитировал антиаритмический эффект прекондиционирования [17]. Причина подобного противоречия остается неясной. В 1994 г. американские физиологи в экспериментах на крысах показали, что ИП обеспечивает уменьшение соотношения ЗИ/ОР в 3 раза [18]. Предварительное введение антагониста В2-рецепторов HOE 140 полностью устраняло инфаркт лимитирующий эффект ИП. В опытах на кроликах с 30-минутной коронароокклюзией и 3-часовой реперфузией M. Goto и соавт. [19] показали, что прекондиционирование (5 мин ишемии и 10 мин реперфузии) вызывает уменьшение индекса ЗИ/ОР в 3,5 раза. Предварительное введение антагониста В2-рецепторов HOE 140 полностью устраняло инфаркт лимитирующий эффект прекондиционирования. Однако, если HOE 140 вводили непосредственно перед 30-минутной ишемией, антагонист В2-рецепторов не влиял на кардиопротекторный эффект ИП. Следовательно, для формирования повышенной толерантности сердца к действию длительной ишемии–реперфузии достаточно стимуляции В2- рецепторов в течение нескольких минут. Если 30-минутной коронароокклюзии предшествовали 4 цикла ишемии (5 мин) и реперфузии (10 мин), то предварительная инъекция HOE 140 не устраняла инфаркт лимитирующий эффект ИП [19]. По-видимому, при использовании нескольких сеансов прекондиционирования наряду с В2- рецепторами активируются и другие рецепторы (опиоидные, аденозиновые), обеспечивающие толерантность сердца к действию ишемии–реперфузии [6]. Антагонист В2-рецепторов HOE 140 устранял ИП-индуцированную толерантность сердца к действию коронароокклюзии в экспериментах на денервированном сердце invivo и в опытах на изолированном перфузируемом сердце кролика [19]. Эти данные говорят о том, что в прекондиционировании ключевую роль играют кардиальные В2- рецепторы. В 1998 г. немецкие физиологи попытались выяснить рецепторный механизм ИП у свиней с 90-минутной коронароокклюзией и реперфузией (2 ч) [8]. Прекондиционирование воспроизводили с помощью кратковременной ишемии (2, 3, 10 мин) и реперфузии (15 мин). В группе контроля индекс ЗИ/ОР составлял 16%, ИП с помощью 2-минутной ишемии и 15-минутной реперфузии не влияло на ЗИ/ОР, ИП посредством 3-минутной ишемии и 15-минутной реперфузии снижало этот показатель до 9%, а после 10-минутной ишемии и 15-минутной реперфузии соотношение ЗИ/ОР было равно 1,9% [8]. Предварительнаяинфузия HOE 140 устраняла инфаркт-лимитирующий эффект 3-минутной ишемии. Блокада В2-рецепторов с помощью HOE 140 не влияла на кардиопротекторный эффект 10-минутной ишемии. Наши данные перекликаются с результатами исследований M. Goto и соавт. [19], которые обнаружили, что блокада В2-рецепторов перед 1-м циклом прекондиционирования устраняет инфаркт лимитирующий эффект ИП, но оказывается неэффективной при использовании 4 циклов прекондиционирования. Вероятно, при «жестком» прекондиционировании достигается максимальная активация всех рецепторов, задействованных в формировании адаптивного феномена прекондиционирования, поэтому блокада брадикининовых рецепторов не устраняет кардиопротекторный эффект ИП. В то же время, при умеренномпрекондиционировании наблюдается только частичная активация рецепторов, обеспечивающих толерантность сердца к ишемии–реперфузии, поэтому достаточно заблокировать В2-рецепторы, чтобы протекторный эффект ИП исчезБрадикинин может усиливать резистентность сердца человека к действию кардиоплегической ишемии. Пациентам перед КШ внутривенно втечение 6 мин инфузировалибрадикинин со скоростью 4 мкг/мин [47]. Пептид вызывал снижение артериального давления на 27%. Брадикинин способствовал достоверному снижению уровня кардиоспецифического маркера некроза кардиомиоцитов КФК-МВ в сыворотке крови в послеоперационном периоде, что свидетельствует о кардиопротекторном эффекте этого кинина. В то же время кардиохирургам не удалось обнаружить статистически значимого влияния кинина на уровень кардиоспецифическоготропонина I [47]. Эти данные были подтверждены в более поздней публикации того же авторского коллектива [48]. По-видимому, доза пептида оказалась недостаточной, чтобы существенно повысить толерантность сердца к ишемии–реперфузии. Однако дальнейшее увеличение скорости инфузиибрадикинина не представляется возможным, поскольку кининоказывает выраженный гипотензивный эффект.5. Ассоциация полиморфизма гена рецептора брадикинина (-9/+9) на ССС и физические качестваВ развитии физических качеств и адаптации к физическим нагрузкам большую роль играют индивидуальные генотипические особенности организма [1, 2]. Известно, что белки, кодируемые геном β2-рецептора брадикинина (BDKRB2), участвуют в формировании регуляторных структур, отвечающих за работу ССС при выполнении физических нагрузок [2, 3, 5]. В связи с этим, представляет интерес изучение роли брадикинина в обеспечении функционирования важнейших физиологических систем, нацеленных на удовлетворение возросших энергетических потребностей организма при мышечной деятельности. Несмотря на то, что на сегодняшний день гены кинин-брадикининовой системы признаны маркерами физических качеств человека, ассоциация полиморфизма гена BDKRB2 с состоянием ССС и ее адаптивными возможностями у лиц с разным уровнем двигательной активности (ДА) остается мало изученной. В работах Пашинской Л.Дизучалась ассоциации полиморфизма +9/-9 гена BDKRB2 и уровня двигательной активности с показателями деятельности ССС. В исследовании приняло участие 245 юношей, 20±2 летного возраста, клинически здоровых по результатам ежегодного диспансерного осмотра. На основе анкетирования мы получили данные о физической активности студентов (характере, объеме, интенсивности и периодичности физических нагрузок как при организованных занятиях спортом, так и в повседневной жизни).Для изучения влияния ДА на показатели ССС организма в зависимости от полиморфных вариантов гена BDKRB2 мы разбили контингент обследованных на три группы в соответствии с рекомендациями ВОЗ (Рекомендации ВОЗ, 2010). По изученной выборке распределение генотипов в зависимости от уровня ДА было следующим: в группе лиц с низкой ДА (НДА) на гомозиготный генотип +9/+9 пришлось – 29 чел., на гетерозиготный – 117 чел. и реже всего встречались юноши с генотипом -9/-9 – 5 чел. В группе с умеренной ДА (УДА) и генотипе +9/+9 оказалось 13 чел., +9/-9 – 31 чел., с генотипом -9/- 9 в данной группе никого выявлено не было. По выборке спортсменов с высокой ДА (ВДА) обнаружено следующее распределение генотипов: +9/+9 – 17 чел., +9/-9 – 32 чел. и 1 юноша имел генотип -9/-9. В связи с малочисленностью группы людей с генотипом - 9/-9 в дальнейшем будут приводиться данные только для двух генотипов гена BDKRB2. Для генетического анализа использовали ДНК, выделенную из лимфоцитов крови методом фенольно-хлороформной экстракции [6]. Анализ полиморфного локуса +9/-9 гена BDKRB2 осуществляли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) синтеза ДНК с помощью соответствующих праймеров. У всех испытуемых измеряли систолическое и диастолическое артериальное давление (САД, ДАД), частоту сердечных сокращений (ЧСС) электронным портативным тонометром модели S1 Omron (Япония) с цифровой регистрацией показателей. На основе этих данных проводили расчет систолического (СОК) и минутного объема кровообращения (МОК), периферического сопротивления сосудов (ПСС). Рассчитывали показатели, характеризующие адаптационные возможности ССС: АП (адаптационный потенциал), КВ (коэффициент выносливости) и КЭК (коэффициент экономизации кровообращения). Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием программного обеспечения MS Excel 2003. Влияние факторов осуществлялось методом дисперсионного анализа при помощи пакета программ «Statistics 6.0»: первый фактор (наследственность) был представлен двумя градациями: 1 – генотип +9/-9, 2 – генотип +9/+9; второй фактор двигательная активность, тремя градациями: 3 – НДА, 4 – УДА и 5 – ВДА. Для определения достоверности различий среднегрупповых значений показателей использовали t-критерий Стьюдента.С помощью двухфакторного дисперсионного анализа установлено достоверное влияние двигательной активности на величины ДАД, МОК и КЭК, генотипа – на СОК, ДА и генотипа – на АП. Из рисунка 1, иллюстрирующего влияние изученных факторов на ДАД, видно, что его значения при увеличении интенсивности физической нагрузки снижаются у носителей обоих генотипов. Сравнение среднегрупповых значений показало, что уменьшение ДАД по мере увеличения мышечной деятельности статистически достоверно только при наличии гетерозиготного генотипа +9/-9. Результаты дисперсионного анализа, представленные на рисунке 2, демонстрируют снижение значений МОК при возрастании физической активности.Анализ среднегрупповых значений подтвердил, что в группе с ВДА при обоих генотипах МОК достоверно ниже, чем в группе с НДА (рффективной работе ССС, что согласуется с литературными данными об ассоциации аллеля *-9 с высокой экспрессией гена [7]. В результате этого активируется процесс вазодилатации, поскольку известно, что инсерционно-делеционный полиморфизм BDKRB2 (вставка или выпадение 9 нуклеотидов; +9/-9) является функциональным. С отсутствием вставки (-9) связывают более выраженный сосудорасширяющий эффект, а также высокую эффективность мышечного сокращения и развитие выносливости [4]. Рисунок 4. иллюстрирует влияние ДА на КЭК, по которому можно судить об экономичности деятельности аппарата кровообращения: при УДА и ВДА у лиц с обоими полиморфными вариантами гена BDKRB2 значения КЭК уменьшаются, свидетельствуя об экономизации функционирования ССС.Сравнительный анализ подтвердил, что при НДА, как при генотипе +9/+9, так и при гетерозиготном варианте гена BDKRB2 коэффициент экономизации кровообращения достоверно выше, чем в группе с ВДА. У гетерозигот КЭК при ВДА оказался статистически значимо ниже также и относительно группы с УДА. Полученные результаты свидетельствуют о более эффективной работе сердечно-сосудистой системы у студентов с повышенной физической активностью, независимо от носительства варианта изученного полиморфизма гена BDKRB2. Принципиально аналогичная картина наблюдается при разных генотипах и в случае адаптационного потенциала (рисунок 5). По результатам дисперсионного анализа выявлено влияние на АП двигательной активности. Из рисунка 5 видно, что при НДА значения АП выше и практически не различаются при разных генотипах, тогда как при УДА и ВДА, значения АП существенно ниже. Сравнительный анализ также выявил статистически значимые различия АП в зависимости от уровня ДА. Студенты с НДА при обоих генотипах имели достоверно более высокий уровень АП по сравнению, как с группой УДА, так и ВДА. Следует подчеркнуть, что при сравнении среднегрупповых значений у лиц с генотипом +9/-9 обнаружено достоверное снижение по мере возрастания интенсивности мышечной деятельности САД, ЧСС и КВ (pТаким образом, по результатам сравнительного и дисперсионного анализа установлено, что двигательная активность является важнейшим средовым фактором, влияющим на фенотипическое проявление действия гена BDKRB2 на состояние ССС. При этом носители аллеля *-9 имеют преимущества в оптимизации функционирования аппарата кровообращения и его адаптации к мышечной деятельности.ЗаключениеИспользование молекулярно-генетического тестирования позволяет определять индивидуальные особенности организма не только в отношении подбора оптимального вида физической активности, но и в возможности оценки профессионального долголетия, что крайне актуально в успешной спортивной деятельности. Полученные нами данные свидетельствуют о превалировании в группе спортсменов маркеров, ассоциированных с повышенной активностью компонентов сердечно-сосудистой системы. При длительных и интенсивных нагрузках под действием описанных биологически активных веществ формируются изменения в структуре миокарда сердца и сосудов, что и приводит к возникновению функциональных отклонений. Представленные в работе данные являются достаточно перспективными и представляют большой интерес для дальнейшего изучения.Спортивная генетика еще находится в начале пути, но при этом она открывает множество перспектив развития медико-биологического обеспечения спорта. Использование генетических особенностей организма приведет человечество к новым рекордам, потому что теперь важны не только упорство, регулярные тренировки, сила воли и мотивация спортсмена, но и его «олимпийская» наследственность. Применение современных молекулярно-генетических методов позволяет выявить индивидуальные особенности организма человека. С помощью генетических анализов можно определить не только предрасположенность к тому или иному виду спорта, но и выявить возможные проблемы со здоровьем, которые могут стать серьезным препятствием на пути к спортивным победам. Также следует отметить, что такие генетические исследования нашли применение не только в большом спорте, но и используются для правильной организации фитнеса и коррекции фигуры. Спортивная генетика открывает большие перспективы развития спорта, так как она позволяет проводить отбор спортсменов, принимая во внимание их генетические характеристики и в соответствии с ними разрабатывать программы тренировок, отдыха, питания и прочих моментов. В России уже несколько спортивных федераций активно используют возможности спортивной генетики. Например, президент Всероссийской федерации художественной гимнастики Ирина Александровна Винер обязательно проводит ДНКтестирование для каждой спортсменки. Гены, ответственные за проявление спортивных характеристик, активно изучаются и за относительно небольшой промежуток времени количество таких генов значительно возросло. Существует еще достаточно широкий спектр генов, полиморфизм которых связывают с индивидуальными различиями в физиологическом ответе на разные типы физических нагрузок. Можно с уверенностью говорить о том, что на сегодня далеко не все корреляции установлены. Также следует отметить важность генной терапии в спорте, целью которой является эффективное лечение травм и других заболеваний. Практическое значение спортивной генетики в большом спорте трудно переоценить. Но при этом не стоит путать генную терапию с генным допингом – явлением достижений современной медицинской науки, с которым следует активно бороться, разрабатывая новые методы его обнаружения. Таким образом, спортивная генетика – это быстроразвивающаяся область генетики и медицины. Она обеспечивает научно обоснованный отбор молодых, перспективных, здоровых спортсменов, определяя наследственную предрасположенность не только к тому или иному виду спорта, но и к каким-либо заболеваниям. Это позволяет объективно оценить возможности спортсмена и риск «большого спорта» для его здоровья. Вполне возможно, что в скором времени генетические исследования в спорте станут обязательной, а не дополнительной процедурой, и заключение врачагенетика по каждому конкретному спортсмену будет определять его судьбу в профессии. Список используемой литературыМорман Д., Хеллер Л. Физиология сердечно-сосудистой системы. СПб.: Изд-во «Питер»; 2000. 256 с. 2. Дембо А. Г., Земцовский Э. В. Спортивная кардиология: Руководство для врачей. Л.: Медицина; 1989. 464 с. 3. Линде Е. В., Ахметов И. И., Орджоникидзе З. Г., Астратенкова И. В., Федотова А. Г. Клинико-генетические аспекты формирования «патологического спортивного сердца» у высококвалифицированных спортсменов. Вестн. спорт.науки. 2009; (2): 32–7. 4. Похачевский А. Л., Михайлов В. М., Груздев А. А., Петровицкий А. А., Садков А. В., Колесов Н. В. и др. Функциональное состояние и адаптационные резервы организма. Вестн. НовГУ. 2006; (35): 11–5. 5. Aubert AE, Seps B, Beckers F. Heart Rate Variability in Athletes. SportsMed. 2003; 33 (12): 889–919. 6. Белова Е. Л., Румянцева Л. В. Взаимосвязь показателей ритма сердца и некоторых характеристик тренировочных и соревновательных нагрузок квалифицированных лыжников-гонщиков. Вестн. спорт.науки. 2009; (5): 22–5. Белоцерковский З. Б. Эргометрические и кардиологические критерии физической работоспособности у спортсменов. М.: Советскийспорт; 2009. Гл. 6; c. 191–217. Ahmetov II, Fedotovskaya ON. Sports genomics: Current state of knowledge and future directions. Cell Mol Exerc Physiol. 2012 Sept; 1 (1): e1. doi:10.7457/cmep.v1i1.e1.Williams AG, Dhamrait SS, Wootton PT, Day SH, Hawe E, Payne JR, et al. Bradykinin receptor gene variant and human physical performance. J ApplPhysiol (1985). 2004 Mar; 96 (3): 938–42. Williams AG, Folland JP. Similarity of polygenic profiles limits the potential for elite human physical performance. J Physiol. 2008 Jan 1; 586 (1): 113–21. Ахметов И. И. Молекулярная генетика спорта. М.: Советский спорт; 2009. Гл. IV; c. 109–13. Рогозкин В. А. Расшифровка генома человека и спорт. Теор. и практ. физ. культ. 2001; (6): 60–3. 13. Montgomery HE, Clarkson P, Dollery CM, Prasad K, Losi MA, Hemingway H, et al. Association of angiotensin-convertingВанюшин Ю.С., Хайруллин Р.Р., Елистратов Д.Е. Диагностика функционального состояния спортсменов по показателям кардиореспираторной системы//Вестник ЧГПУ им. И.Я. Яковлева. 2017. № 1 (93). С. 12-17.Papadimitriou L.D. ACTN3 R577X and ACE I/D gene variants influence performance in elite sprinters: a multi-cohort study // BMC Genomics. 2016. Vol. 17. P. 285–293.Sawczuk M. The -9 /+9 Polymorphism of the Bradykinin Receptor Beta 2 Gene and Athlete Status: A Study Involving Two European Cohorts // Human Biology. 2013. Vol. 85 (5). P. 741–755. Оценка суммарного вклада аллелей генов в определение предрасположенности к спорту / И.В. Астратенкова [и др.] // Теория и практика физической культуры. – 2008. – № 3. – С. 67-72. Ахметов И.И. Молекулярная генетика спорта: монография. – М.: Советский спорт, 2009. – 268 с. Изучение индивидуальных особенностей генетического статуса высококвалифицированных спортсменов / Е.Б. Морозова [и др.] // Спортивная медицина. – 2014. - № 3. – С. 19-28.Ахметов, И.И. Молекулярная генетика спорта : монография / И.И. Ахметов. – М. : Советский спорт, 2009. – 268 с. 2. Рогозкин, В.А. Генетическая предрасположенность человека к выполнению физических нагрузок / В.А. Рогозкин // Генетические, психофизические и педагогические технологии подготовки спортсменов : сб. науч. тр. – СПб., 2006. – С. 21-33.Моссэ И.Б., Кильчевский А.В., Кундас Л.А., и др. Некоторые аспекты ассоциации генов с высокими спортивными достижениями // Вавиловский журнал генетики и селекции. 2017. Т. 21, №3. С. 296-303Пашинская Л.Д. Спортивная генетика: к какому типу физических нагрузок предрасположен Ваш организм. В кн.: Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Физическая культура и спорт в системе образования России: инновации и перспективы развития». СПб.; 2016. С. 241-246