Анализ лекарственных средств и лекарственной формы содержащих сложные эфиры п-аминобензойной и ,п-аминосалициловой к-ты.

).Benzocaine*АНЕСТЕЗИН (ANAESTHESINUM)NH2COOC2H5Этиловый эфир n-аминобензойной кислотыПолучение. Исходным веществом является толуол:HNO3 H2SO4NO2K2Cr2O7 H2SO4NO2OC2H5OH; H2SO4CH3CH3Cтолуолп-нитротолуолNO2[H][Fe;CH3COOH]OCOHп-нитробензойная кислотаNH2COOC2H5OC2H5этиловый эфирп-нитробензойной кислотыанестезинОписание. Белый кристаллический порошок без запаха, слабо горького вкуса. Вызывает на языке чувство онемения.Растворимость. Очень мало растворим в воде, легко растворим в спирте, эфире, хлороформе, трудно растворим в жирных маслах и разведенной кислоте хлористоводородной.Идентификация.Реакция на первичную ароматическуюаминогруппу:NH2COOC2H5NaNO2HClNCOOC2H5OHClNaOHNNaO COOC2H5Реакция сароматическимиальдегидами:CHNH32O+CNHCH3 CH3-H2ON CHONCH3CCORORоснование Шиффа желто-оранжевого цветаВ результате щелочного гидролиза образуется этанол, который можно обнаружить йодоформнойпробой:NH2NaOH,tºNH2+ C H OH2 5COOC2H5COONC2H5OH + 4I2 + 6KOH  CHI3 + 5KI + HCOOK + 5H2OВодный раствор субстанции подкисляют кислотой хлористоводородной разведенной и прибавляют раствор хлорамина. Затем прибавляют эфир и взбалтывают; эфирный слой окрашивается в оранжевыйцвет.Количественное определение.Нитритометрия, катализатор – калия бромид, индикатор тропеолин 00 в смеси с метиленовым синим(s=1):NH2COOC2H5NaNO2HClNClCOOC2H5В случае использования в качестве индикатора йодкрахмальной бумаги идет реакция:5NaNO2 + 2KIO3 + 2HCl  I2 + 5NaNO3 + H2O + 2KClБроматометрия, обратное титрование, индикатор – раствор крахмала; (s=1,5):KBrO3 + 5KBr + 6HCl  3Br2 + 6KCl + 3H2ONH2+ 2Br2NH2BrBr+ 2HBrCOOC2H5COOC2H5Br2 + 2KI  I2 + 2KBrI2 + 2Na2S2O3 2NaI + Na2S4O6Йодхлорметрия, обратное титрование, индикатор – раствор крахмала; (s=1/2):NH2+ 2IClNH2II+ 2HClCOOC2H5COOC2H5ICl + KI  I2 + KClI2 + 2Na2S2O3 2NaI + Na2S4O6Хранение. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света. Применение.Используетсяввиде5-10% мазиили присыпкипри крапивнице или заболеваниях кожи, сопровождающихся зудом, а также для обезболивания раневых и язвенных поверхностей. При заболеваниях прямой кишки применяют свечи. Для анестезии слизистых оболочек применяют 5- 20% масляные растворы. Внутрь назначают в порошках, таблетках для обезболивания слизистыхоболочек.ПРОКАИНА ГИДРОХЛОРИД (PROCAINI HYDROCHORIDUM) (ГФУ)H2NH2H2O CCNC2H5C2H5HCl2-диэтиламиноэтил-4-аминобензоата гидрохлоридаПолучение.Получают прокаина гидрохлорид из анестезина реакцией переэтерификации β-диэтиламиноэтанолом в присутствии натрия алкоголята:HO-CH2-CH2-NC2H5CHHClHNCOOCH2 5 H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2225анестезиноснованиепрокаинаH2NCOOCH2CH2N(C2H5)2HClпрокаина гидрохлоридПрокаинагидрохлоридможнополучитьокислениемn-нитротолуола хромовойсмесью:NO2NO2NO2C2H5HO-CH -CH -NCH3K2Cr2O7 H2SO4CООНSOCl2CОCl222 5п-нитротолуолNO2п-нитробензойная кислотаNH2Feхлорангидридп-нитробензойной кислотыNH2HClCООСH2CH2NC2H5CH3COOHCООСH2CH2NC2H5 C HCООСH2CH2NC2H5 C HHClC2H52 5252-диэтиламиноэтил-4- нитробензоат2-диэтиламиноэтил-4- аминобензоат2-диэтиламиноэтил-4- аминобензоата гидрохлоридОписание.Кристаллическийпорошокбелого цвета или бесцветные кристаллы.Растворимость. Очень легко растворим в воде, растворим в спирте, мало растворим в хлороформе, практически не растворим в эфире.Идентификация.Температура плавления от 154 °С до 158 °С(ГФУ).Инфракрасный спектр поглощения субстанции должен соответствовать ИК-спектру ФСО прокаина гидрохлорида(ГФУ).К субстанции прибавляют кислоту азотную дымящуюся и упаривают досуха на водяной бане, охлаждают и остаток растворяют в ацетоне. К полученному раствору прибавляют раствор калия гидроксида спиртового; появляется коричневато-красное окрашивание (ГФУ):_+OKOO2NOHNO ,toCRRKOHO NORH2NOH2NO2NO(спиртовойраствор)HNOO2NК раствору субстанции добавляют кислоту серную разбавленную и раствор калия перманганата, происходит обесцвечивание последнего(ГФУ).Субстанция дает характерную реакцию на хлориды(ГФУ).Субстанция дает реакцию на первичные ароматические амины(ГФУ).Количественное определение.Нитритометрия (см. анестезин); (s=1).Алкалиметрияпосвязаннойкислотехлористоводороднойв присутствии хлороформа; (s=1):OHNC O CHCHN C2H5 .HCl+ NaOH222OC2H5HNC O CHCHN C2H5+ NaCl + H O222CH22 5Аргентометрия по хлорид-иону методом Фаянса. Индикатор – бромфеноловый синий;(s=1).Хранение. В защищенном от света месте.Применение. Местноанестезирующее средство.В организме прокаина гидрохлорид относительно быстро гидролизуется, образуя п-аминобензойную кислоту и диэтиламиноэтанол. Продукты распада прокаина гидрохлорида являются фармакологически активными веществами. ПАБК (п-аминобензойная кислота – витамин Н) является составной частью фолиевой кислоты. Для бактерий ПАБК является фактором роста. По химическому строению она сходна с частью молекулы сульфаниламидов. Вступая с последней в конкурентные отношения, ПАБК ослабляет их антибактериальное действие. Прокаина гидрохлорид, как производное ПАБК, оказывает антисульфамидное действие. Диэтиламиноэтанол обладает умеренными сосудорасширяющими свойствами. Прокаина гидрохлорид применяют для блокад.ПРОКАИНАМИДА ГИДРОХЛОРИД PROCAINAMIDЕ HYDROCHLORIDUMC2H5.H2NCONH CH2CH2NC2H5HCl4-амино-N-[2-(диэтиламино)этил]бензамида гидрохлоридПолучение.NO2H2N CH2CH2NC2H5 C2H5NO2Ni RaneyOCCONHCH2CH2NClC2H5C2H5хлорангидридп-нитробензойной кислотыNH2-диэтиламиноэтиламид п-нитробензойной кислотыNH2HClCONHCH2CH2 NC2H5C2H5CONHCH2CH2 NC2H5. HClC2H5-диэтиламиноэтиламидп-аминобензойнойкислоты4-амино-N-[2-(диэтиламино)этил]бензамидагидрохлоридОписание. Кристаллический порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета, гигроскопичен.Растворимость. Очень легко растворим в воде, легко растворим в спирте, мало растворим в ацетоне, практически не растворим в эфире.Идентификация.Температура плавления от 166 °С до 170 °С(ГФУ).Ультрафиолетовый спектр поглощения щелочного раствора в области от 220 нм до 350 нм должен иметь максимум при длине волны 273 нм(ГФУ).Инфракрасный спектр поглощения субстанции должен соответствовать ИК-спектру ФСО прокаинамида гидрохлорида(ГФУ).Субстанция дает реакцию на хлориды(ГФУ).Субстанция дает реакцию на первичные ароматические амины(ГФУ).Количественное определение. Нитритометрия (см. анестезин); (s=1).Хранение. В воздухонепроницаемом контейнере, в защищенном от света месте.Применение. По химическому строению близок к прокаину гидрохлориду; вместо сложноэфирной группы прокаинамид содержит амидную группу. Поэтому прокаинамид более стоек, чем прокаина гидрохлорид, медленнее разлагается ферментами и менее токсичен. Оказывает незначительное местноанестезирующее действие, однако наиболее важной фармакологической особенностью является его способность понижать возбудимость и проводимость сердечной мышцы при расстройствах сердечного ритма.ДИКАИН (DICAINUM)Tetracainihydrochloridum*H9C4NHOC OCH2CH2CH3NHClCH3β-Диметиламиноэтилового эфира n-бутиламинобензойной кислотыгидрохлоридПолучение.HNCOOHC4H9BrHCNHCOOHSOCl22NaOH94ПАБКп-бутиламинобензойнаякислотаH9C4NHOC+HO CH2CH2NClCH3CH3хлорангидриддиметиламиноэтанол п-бутиламинобензойнойкислотыOCH3HClH9C4NHC OCH2CH2NCH3диметиламиноэтиловый эфир п-бутиламинобензойной кислотыH9C4NHOC OCH2CH2CH3N. HClдикаинCH3Описание. Белый кристаллический порошок без запаха.Растворимость. Легко растворим в воде и спирте, трудно растворим в хлороформе, практически не растворим в эфире.Идентификация.После щелочного гидролиза и последующего подкисления реакционной смеси образуется белый осадок n-бутиламинобензойной кислоты, который растворяется в избытке кислотыхлористоводородной:CH3COO(CH2)2NHC4H9NCH3. HCl+ 2NaOHCOONa+HO(CH2)2N NHC4H9CH3 CH3+ NaCl + H2OCOONaCOOH+ HClNHC4H9NHC4H9+ NaClКполученномурастворуприбавляютрастворнатриянитрита– выпадает осадок N-нитрозосоединения этойкислоты:COOHNHC4H9NaNO2HClO=NCOOHN-C4H9Субстанция дает реакцию нахлориды.При нагревании дикаина с кислотой азотной концентрированной и последующем добавлении спиртового раствора калия гидроксида образуется кроваво-красноеокрашивание:H9C4NHOC O(CH2)2NCH3CH3к.HNO3+ O- NOH9C4HNN OCOO(CH2)2CH3NCH3KOH C2H5OH+ O-H9C4N+ OK N+ O-COO(CH2)2CH3NCH3Количественное определение. Нитритометрия; (s=1):COOCH2CH2N(CH3)2NHC4H9NaNO2HClKBrO=NCOOCH2CH2N(CH3)24H9Хранение. В хорошо укупоренной таре.Применение. Местноанестезирующее средство. Дикаин по силе действия превосходит прокаина гидрохлорид, но токсичнее его в 10 раз.Производные n-аминосалициловой кислоты (ПАСК)Соли ПАСК относится к противотуберкулезным препаратам.НАТРИЯ п-АМИНОСАЛИЦИЛАТ (NATRII PARA-AMINOSALICYLAS)OCONa.2H OH2NOHНатриевая соль n-аминосалициловой кислотыПолучение. м-Нитрофенол гидрируют, карбоксилируют по методу Кольбе, а затем нейтрализуют полученную п-аминосалициловую кислоту:OH[HCOOHOHOHNaHCO3COONaOHNO2NH2NH2NH2м-нитрофенолм-аминофенолп-аминосалициловаякислотаПАСК-натрийОписание. Белый или белый со слегка розоватым оттенком мелкокристаллический порошок.Растворимость. Легко растворим в воде, трудно растворим в спирте. Водные растворы при стоянии темнеют. Разлагается при температуре 80оС, поэтому раствор нельзя стерилизовать методом нагревания.Идентификация.Образование азокрасителя красногоцвета:COONOHCl- NaOHNNONaOHOCONaNH2Срастворомжелеза(III)окрашивание:хлоридаобразуетсяфиолетово-красноеВ качестве примеси в лекарственном веществе может быть м- аминофенол (промежуточный продукт синтеза). Испытание основано на извлечении м-аминофеноладиэтиловым эфиром и установлении допустимых его количеств с помощью реакции образования азокрасителя с n- нитроанилином. Параллельно выполняют опыт с эталоном:NH2+N NCl-HONNOHNH2м-аминофенолNO2NO2NO2NH2Количественное определение.азокрасительНитритометрия с внешним индикатором – йодидкрахмальной бумагой; (s=1).Алкалиметрия; (s=1).Броматометрия, обратное титрование;(s=1).Йодхлорметрия, обратное титрование;(s=1/2).Хранение. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света. Применение. Противотуберкулезное средство. Обладает антитиреоидным действием: при длительном применении может наблюдаться зобогенный эффект.CalciiBenzamidosalicylas*БЕПАСК (BEPASCUM)COO-C6H5OC NHCa2+ .5H2OOH2п-Бензоиламиносалицилат кальцияПолучение.COONaOOH CHCCOONaOHCOO-NH26 5ClONHCC6H5OC NHбепаскCa2+.OH25H2Oнатрия п-аминосалицилатC6H5п-бензоиламиносалицилатОписание. Белый или белый с кремоватым оттенком порошок.Растворимость. Практически не растворим в воде, трудно и медленно растворим в 95% этиловом спирте, растворим в этиловом спирте с образованием слегка мутноватых растворов.Идентификация.Субстанция дает реакцию на ионкальция(после предварительного нагревания препарата в кислоте хлористоводороднойразведенной).Субстанция дает реакцию на фенольный гидроксил с растворомжелеза(III) хлорида.Количественное определение.Комплексонометрия после предварительного сжигания и прокаливания в муфеле; (s=1).Хранение. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.Применение. Противотуберкулезное средство.Производные о-аминобензойной (антраниловой) кислоты Кислота мефенаминовая (Acidummefenaminicum)OCOHNHH3CCH3N-(2,3-Диметилфенил)-антраниловаякислотаМЕФЕНАМИНАНАТРИЕВАЯСОЛЬ (MEFENAMINUM NATRIUM)OCONa NHH3CCH3N-(2,3-Диметилфенил)-антранилат натрияОписание. Мефенамовая кислота – кристаллический порошок серовато- белого цвета без запаха, горького вкуса. Мефенамина натриевая соль – мелкокристаллический порошок серовато-белого цвета без запаха.Растворимость. Мефенамовая кислота практически не растворима в воде, мало растворима в спирте. Мефенамина натриевая соль легко растворима в воде.Идентификация.Подтверждают по характеру УФ-спектров в смеси метанола и 1М раствора кислотыхлористоводородной.Наличие дифениламина в молекуле субстанций подтверждают реакцией с нитрит-ионами.Раствор кислоты мефенаминовой в хлороформе флуоресцирует в УФ-свете бледно-голубымсветом.Раствор кислоты мефенаминовой в кислоте серной концентрированной после нагревания приобретает желтое окрашивание с зеленой флуоресценцией.Количественное определение. Кислоту мефенаминовую количественно определяют методом алкалиметрии в неводной среде. Растворитель – диметилформамид, титрант – раствор натрия гидроксида в смеси метанола и бензола, индикатор – тимоловый синий; (s=1):COOHNHCOONaNaOHNH+ H2OH3CCH3H3CCH3Натриевую соль кислоты мефенаминовой количественно определяют гравиметрическим методом.Хранение. В сухом, защищенном от света месте.Применение. Кислоту мефенаминовую применяют в качестве анальгезирующего, противовоспалительного, жаропонижающего средства. Натриевую соль назначают наружно при парадонтозах, язвенных поражениях полости рта.2.3.   Сегментирование торгового ассортиментаСвойства производных n – аминобензойной кислоты. Лекарственное вещество Химическая структура Описание Benzocaine – бензокаин (Анестезин)   Этиловый эфир n- аминобензойной кислоты (этил – 4 - аминобензоат) Белый кристаллический порошок без запаха Т.пл. 89-920С ProcaineHydrochloride – прокаина гидрохлорид (Новокаин) β – диэтиламиноэтилового эфира n- аминобензойной кислоты гидрохлорид Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха. Т.пл.154-1580С TetracaineHydrochloride –Тетракаин гидрохлорид (Дикаин) β – диэтиламиноэтилового эфира n- бутиламинобензойной кислоты гидрохлорид Белый кристаллический порошок без запаха. Т.пл.147-1500С ЗАКЛЮЧЕНИЕСписок использованных источниковОсновыаналитическойхимии: в 2 кн. / подред. Ю. А. Золо-това. −М.: Высш. шк. 2001. – 2 кн. Васильев, В. П. Аналитическаяхимия: в 2 кн. / В. П. Ва-сильев. −М.: Дрофа, 2007. − 2 кн.Глоба, И. И. Хроматографическиеиспектральныеметодыанализа / И. И. Глоба, С. А. Ламоткин. −Минск: БГТУ, 2008. Глоба, И. И. Оптическиеметодыиприборыконтролякаче-ствапродукции / И. И. Глоба. −Минск: БГТУ, 2003. Глоба, И. И. Оптическиеметодыиприборыконтроляка-чествапромышленныхипродовольственныхтоваров. Лабора-торныйпрактикум / И. И. Глоба, А. А. Галиновский. −Минск: БГТУ. 2012. Коренман, Я. И. Практикумпоаналитическойхимии. Анализпищевыхпродуктов: в 4 кн. / Я. И. Коренман. – М.: «КолосС», 2005. – Кн. 2. Васильев, В. П. Теоретическиеосновыфизико-химическихметодованализа / В. П. Васильев. – М.: Высш. шк., 1979. Ляликов, Ю. С. Физико-химическиеметодыанализа / Ю. С. Ля-ликов, М.: Химия, 1974. Хавезов, И. Атомно-абсорбционныйанализ / И. Хавезов, А. Цалев. −Л.: Химия, 1983. Вилков, Л. В. Физическиеметодыисследованиявхимии. Резонансныеиэлектрооптическиеметоды / Л. В. Вилков, Ю. А. Пен-тин. – М.: Высш. шк., 1989. Пономарев, В. А. Аналитическаяхимия / В. А. Пономарев. – М.: Высш. шк., 1982. Физико-химическиеметодыанализа / подред. В. Б. Але-сковского. – Л.: Химия, 1988. Практикумпофизико-химическимметодаманализа / подред. О. М. Петрухина. – М.: Химия, 1987. Аналитическаяхимия. Проблемыиподходы: учебник: в 2 кн. / подред. Р. Кельнера [идр.]; пер. сангл. подред. Ю. А. Зо-лотова. – М.: Мир: АСТ, 2004. – Кн. 1. Аналитическаяхимия. Проблемыиподходы: учебникв 2 кн. / подред. Р. Кельнера [идр.]; пер. сангл. подред. Ю. А. Зо-лотова. – М.: Мир: АСТ, 2004. – Кн. 2. 212________________________________________ ГосударственнаяфармакопеяРоссийскойФедерации. Т. ХII, ч. 2. Контролькачествафармацевтическихсубстанций. – М.: М-вообразованияиздравоохраненияРФ, 2010. Тарасевич, Б. Н. ОсновыИКспектроскопииспреобразо-ваниемФурье. ПодготовкапробвИКспектроскопию: пособиекспецпрактикумупофизико-химическимметодамдлястудентов-дипломниковкафедрыорганическойхимии / Б. Н. Тарасевич. – М.: МГУ. − 2012. Долгов, В. В. Фотометриявлабораторнойпрактике / В. В. Дол-гов, В. Н. Ованесов, К. А. Щетникович; М-воздравоохраненияРФ, Рос. мед. акад. последиплом. образованияРФ. – М., 2004. Физическаяоптика. Термины, буквенныеобозначенияиоп-ределенияосновныхвеличин: ГОСТ 7601–78. – Введ. с 12.12.1980. М.: Изд-востандартов, 1980. Лабораторныеработыпофармацевтическойхимии: учеб. пособие / В. Г. Беликов [идр.]; подред. В. Г. Беликова. – М.: Высш. шк., 1989Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. – В 2 ч. Ч.1. Общая фармацевтическая химия: Учеб. для фармац. ин-тов и фак. мед. ин-тов. – М.: Высш. шк., 1993. – 432 с.Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. – В 2 ч. Ч.1. Специальная фармацевтическая химия: Учеб. для фармац. ин-тов и фак. мед. ин-тов. – Пятигорск, 1996. – 608с.Беликов В.Г. Фармацевтическая химия.– М.: Медицина, 1986. – 768с.Мелентьева Г.А. Фармацевтическая химия.– В 2-х Т.– М.: Медицина, 1976.– Т. I.– 780 с., Т. II.– 827с.Туркевич М Фармацевтичнахімія.–Київ: Вища школа, 1973.– 495 с.Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии. /Под ред. А.П. Арзамасцева. – М.: Медицина, 1987. – 303с.Анализ фармацевтических препаратов и лекарственных форм. /Н.П. Максютина, Ф.Е. Каган и др. – Киев: Здоровя, 1976. – 248 с. Л.А. Кириченко и др.– Киев: Здоровя, 1984.– 224с.Методы анализа лекарств./ Н.П. Максютина, Ф.Е. Каган, Л.А. Кириченко идр. – Киев: Здоровя, 1984.– 224 с.Кулешова М.И., Гусева Л.Н..Сивицкая О.К. Анализ лекарственных форм, изготовляемых в аптеках. – М.: Медицина, 1989. – 288с.Справочник провизора-аналитика. /Под ред. Д.С. Волоха и Н.П. Максютиной. – Киев: Здоровя, 1989.– 200с.Лабораторные работы по фармацевтической химии. /Под ред. В.Г. Беликова. – М.: Высшая школа, 1989.– 375с.Полюдек-Фабини Р., Бейрих Т. Органический анализ: Пер. с нем.– Л.: Химия, 1981.– 624с.Брутко Л.И., Гриценко С.В. Руководство по количественному анализу лекарственных препаратов. – М.: Медицина, 1978.–256 с.Кирхнер Ю. Тонкослойная хроматография: В 2-х т.;Пер. с англ.— М.: Мир, 1981; Т.1.–616 с.; Т.2.–523 с.Мазор Л. Методы органического анализа: Пер. с англ. — М.: Мир, 1986.–584с.Методы идентификации фармацевтических препаратов. /Н.П. Максютина, Ф.Е.Каган и др. – Киев: Здоров’я, 1978. –240 с.Машковский М.Д. Лекарственные средства : пособие для врачей. — Харьков: Торсинг, 1997. – 2 т. – 13-е изд. Т.I – 560 с., Т.II – 592с.Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты. – М.: Медицина, 1971. –328 с.Погодина Л.И. Анализ многокомпонентных лекарственных форм. – Минск: Вышейш. шк., 1985. – 240 с.Технология и стандартизация лекарств. Сб. научных трудов ГНЦЛС /Под ред. В.П. Георгиевского и Ф.А. Конева. – Харьков: ООО «Рирег», 1996. – 777с.British Pharmacopoeia, 1999. – CD-ROM, v.3.0.European Pharmacopoeia. Third Edition. Supplement, 1998. CouncilofEuropeStrasbourg.Надлежащая производственная практика лекарственных средств /Под ред. Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского, Е.П. Безуглой. – К.: «Морион», 1999. – 896с.