Современные представления о развитии, строении, распределении в организме, функциях и механизмах действия НК-лимфоцитов

Кроме того, лиганды для DNAM-1 активируются во время клеточного стресса, но, опять же, одного этого сигнала недостаточно для увеличения подмножеств НK-клеток. Таким образом, костимуляторные функции необходимы для оптимального размножения и дифференцировки Ly49H + НK клеток во время инфекции MCMV. Наряду со стресс-индуцированными рецепторными сигналами экспрессируются другие активирующие рецепторы для точного восприятия вирусных сигналов, включая NK1.1, который обнаруживается на большинстве НK-клеток и распознает кодируемый MCMV белок m12, или NKG2C (человека) и семейство Ly49 (мышь) рецепторы на определенных субпопуляциях НK-клеток, которые активируются взаимодействием с их родственными вирусными лигандами. Во время инфекции HCMV вирусные пептиды, происходящие из UL40 и представленные на антигене гистосовместимости HLA класса I, альфа-цепь E и распознаваемые NKG2C, индуцируют рост популяции NKG2C + НK-клеток. Во время инфекции MCMV у мышей вирусный белок m157 экспрессируется на поверхности инфицированных клеток и распознается рецептором Ly49H.3.2 НК-лимфоциты и онкология.NK-клетки были впервые идентифицированы по их способности убивать опухолевые клетки без предварительной сенсибилизации. Они способны напрямую убивать опухолевые клетки за счет высвобождения цитотоксических гранул, содержащих гранзим и перфорин. НK-клетки и цитотоксические CD8 + Т-клетки работают вместе, чтобы вызвать иммунный ответ против вирусов и опухолевых клеток; однако опухоли часто подавляют регуляцию MHC I, что делает их неузнаваемыми для цитотоксических Т-клеток, что приводит к неспособности инициировать функции адаптивного иммунного ответа. Отсутствие экспрессии MHC I или повышенная регуляция лигандов NKG2D или CD70 (лиганда для CD27) все еще может сделать опухолевые клетки восприимчивыми к лизису, опосредованному НK-клетками. НK-клетки играют жизненно важную роль в уничтожении опухолевых клеток, и многочисленные исследования показали это.in vivo путем имплантации опухолевых клеток мышам, генетически лишенным функции НK-клеток, или путем введения антител для истощения НK-клеток. В большинстве случаев устранение НK-клеток у этих мышей приводило к более агрессивному росту опухоли и метастазированию. НK-клетки также способны проявлять цитотоксичность в отношении ряда злокачественных новообразований, включая острый миелоидный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз и множественную миелому, а также многие солидные опухоли, включая опухоли яичников и толстой кишки, а также нейробластомы.НK-клетки могут активироваться различными стимулами, в том числе контактом с ДК. ДК являются основными антигенпрезентирующими клетками иммунной системы и играют фундаментальную роль в обнаружении патогенов и инициации иммунного ответа. Двунаправленное взаимодействие между ДК и НK-клетками наблюдается во вторичных лимфоидных тканях и на периферии через межклеточные контакты или высвобождение растворимых факторов. Эти взаимодействия могут приводить к активации и созреванию клеток, а также к продукции цитокинов обоими типами клеток. Кроме того, НK-клетки способны прямо или косвенно регулировать ответы T-клеток, поскольку опосредованное НK-клетками уничтожение может вызывать высвобождение антигенов, которые способны усиливать активацию CD8 + T-клеток путем перекрестной презентации на ДК. Микроокружение опухоли содержит трансформированные раковые клетки вместе со стромальными клетками, которые способны контролировать прогрессирование опухоли. Недавние открытия показали, что НK-клетки человека напрямую идентифицируют лигандный тромбоцитарный фактор роста DD (PDGF-DD) с помощью активирующего рецептора NKp44, который, в свою очередь, позволяет НK-клеткам ограничивать рост опухоли. Это взаимодействие PDGF-DD-NKp44 стимулирует секрецию НK-клетками IFN-, TNF-и хемокинов. Производство цитокинов запускает остановку клеточного цикла опухоли (10). И наоборот, раковые клетки способны уклоняться от иммунного ответа и НK-клеток с помощью ряда механизмов в опухолях.Уже некоторое время известно, что НK-клетки играют ключевую роль в борьбе с развитием и прогрессированием опухолей, в последние годы иммунотерапия на основе НK-клеток стала новым и многообещающим подходом к лечению опухолей. Доклинические и клинические исследования были сосредоточены на НK-клетках хозяина и их противоопухолевой функции, а введение активирующих цитокинов (IL-2 и IL-15) дало смешанные результаты. Было показано, что лечение IL-2 у мышей является эффективным в улучшении противоопухолевого ответа и было одобрено для клинического использования при ряде типов рака человека; однако после инъекций IL-2 показатели рецидива опухоли и выживаемости в некоторых условиях не изменились. Лечение IL-15 стало альтернативой IL-2, и использование комплексов IL-15 / IL-15R для физиологического отражения транс-презентации IL-15, и, в сочетании с другими видами иммунотерапии, также стало основным направлением многих исследования.Кроме этого, биологическая функция НK-лимфоцитов не ограничивается их борьбой с опухолевыми клетками или контролем инфекционного процесса. Эти клетки способны осуществлять регуляцию пролиферативной активности и дифференцировки гемопоэтических клеток, также они вовлечены в реакции отторжения трансплантата. НK-лимфоциты выявлены в децидуальной оболочке матки, где они выполняют регуляторные и трофические функции по отношению к растущей плаценте. Вероятно, именно НK-клетки слизистой оболочки матки обеспечивают контроль роста трофобласта плода, не позволяя ему проникать чрезмерно далеко в тело матери. Также предполагается, что эти клетки элиминируют лимфоциты матери, которые оказались активированными в отношении плода. НK-лимфоциты координируют взаимодействие иммунной и нейроэндокринной систем за счет экспрессии на своей поверхности рецепторов к гормонам и адгезионных молекул, взаимодействующих с лигандами, характерными для нервной ткани. Таким образом, НK-клетки прямо или косвенно участвуют в согласовании и стабилизации различных функций организма как в норме, так и при патологических процессах.Заключение На протяжении многих лет натуральные киллеры известны как клетки, обеспечивающий иммунный надзор в организме за счет эффективного распознавания и элиминации трансформированных, вирус-инфицированных и других поврежденных клеток и регуляцию иммунного ответа путем продукции цитокинов и хемокинов. НK-лимфоциты являются ключевым компонентом иммунного ответа и играют жизненно важную роль в контроле и уничтожении как вирусно-инфицированных, так и раковых клеток. Хотя наши знания об основах биологии НK-клеток и врожденного иммунитета продолжают быстро расти, и многие исследования показали, что развитие и функция НK-клеток очень динамичны, многое еще предстоит изучить. Эффекторная функция этих НK-клеток требует дальнейшего изучения с преимущественным вниманием к иммунотерапии наряду с профилактикой инфекционных заболеваний и рака. Существуют данные о том, что НK-лимфоциты использовались в нескольких клинических испытаниях для контроля роста опухоли. Однако результаты этих исследований обнадеживают только при гематологических злокачественных новообразованиях, но не очень многообещающие для других опухолях. Все больше данных свидетельствует о том, что микроокружение опухоли регулирует фенотип и функцию НK-клеток.Кроме того, открытие иммунологической памяти НK-клеток и эпигенетического репрограммирования во время инфекции привело к появлению многих заставляющих задуматься и волнующих вопросов, касающихся как врожденного, так и адаптивного иммунных ответов.Список литературыVivier E., Artis D., Colonna M., Diefenbach A., Di Santo J., Eberl G., Koyasu S., Locksley R.M., McKenzie A., Mebius R.E., Powrie F., Spits H. Innate lymphoid cells: 10 years on. // Cell. 2018. Vol. 174, №5. P.1054-1066.Sojka D.K., Tian Z., Yokoyama W.M. Tissue-resident natural killer cells and their potential diversity. // Semin. Immunol. 2014. Vol.26, №2. P.127–131.Van der Touw W., Burrell B., Lal G., Bromberg J.S. NK cells are required for costimulatory blockade induced tolerance to vascularized allografts. // Transplantation. 2012. Vol. 94, №6. P. 575–584.Bulmer J.N., Williams P.J., Lash G.E. Immune cells in the placental bed. // Int J Dev Biol. 2010. Vol.54. P. 281–294.Chan C.J.,Smyth M.J., Martinet L. Molecular mechanisms of natural killer cell activation in response to cellular stress. // Cell Death Differ. 2014 Vol.21. P.5-14.Rouzaire P.,Luci C., Blasco E., Bienvenu J., Walzer T., Nicolas J.F., Hennino A. Natural killer cells and T cells induce different types of skin reactions during recall responses to haptens. // Eur J Immunol. 2012. Vol.42. P.80-88.Arase H.,Mocarski E.S., Campbell A.E., Hill A.B., Lanier L.L. Direct recognition of cytomegalovirus by activating and inhibitory NK cell receptors. //Science. 2002. Vol.296. P.1323-1326.Lau C., Adams N.M., Geary C.D., Weizman O.E., Rapp M., Pritykin Y., Leslie C.S., Sun J.C.  Epigenetic control of innate and adaptive immune memory. // Nat Immunol. 2018. Vol. 19, №9. P.963-972.Jost S., Altfeld M. Control of human viral infections by natural killer cells. // Annu Rev Immunol. 2013. Vol.31. P.163-194.Barrow A., Edeling M.A., Trifonov V., Luo J., Goyal P., Bohl B., Bando J.K., Kim A.H., Walker J., Andahazy M., Bugatti M., Melocchi L., Vermi W., Fremont D.H., Cox S., Cella M., Schmedt C., Colonna M. Natural killer cells control tumor growth by sensing a growth factor. // Cell. 2018. Vol.172, №3. P.534-548.Приложения Рис.1 СхемаразвитияНК-лимфоцитовизобщихклетокпредшественников