Иммунодепрессанты. Характеристика, механизм действия. Применение в клинической практике.

В лимфоидных клетках путь mTOR приводит к прогрессированию клеточного цикла от G1 до S фазы и пролиферации в ответ на стимуляцию цитокинами, включая, но не ограничиваясь этим, связывание с рецептором IL-2 (рис. 4). Клинически доступные ингибиторы mTOR включают сиролимус, эверолимус и темсиролимус; основной иммуносупрессивный механизм действия этих агентов в значительной степени объясняется ингибированием пролиферации лимфоцитов . Однако передача сигналов mTOR не изолирована от лимфоцитов, и этот внутриклеточный сигнальный путь был описан в моноцитах/макрофагах, дендритных клетках, естественных клетках-киллерах и эндотелиальных клетках . Таким образом, можно ожидать, что ингибирование mTOR приведет к ряду клинически значимых эффектов, связанных с его антипролиферативными, противовирусными, противовоспалительными и противоопухолевыми эффектами, а также разнообразным профилем побочных эффектов . Ингибиторы mTOR были оценены на предмет их способности ингибировать рост кист при аутосомно-доминантном поликистозе почек с противоречивыми и скромными результатами в крупных многоцентровых исследованиях, были эффективны в снижении пролиферации интимы и облитерирующей васкулопатии при трансплантации сердца , показали эффективность при лечении ангиомиолипом ., и были одобрены для использования при лечении прогрессирующих почечно-клеточных, молочных желез и других злокачественных новообразований .[2]Антиметаболиты: Ингибирование синтеза ДНК. АЗА является аналогом 6-меркаптопурина; метаболиты этих агентов действуют как аналоги пурина (препятствуя синтезу пурина denovo и, следовательно, синтезу ДНК и РНК), так и иммуномодулирующие агенты (способствуя остановке клеточного цикла S-G2 в дополнение к другим противовоспалительным эффектам) . Часто отмечаемые токсические эффекты включают подавление функции костного мозга и желудочно-кишечную непереносимость (в первую очередь симптоматика верхних отделов желудочно-кишечного тракта). Ингибиторы ксантиноксидазыаллопуринол и фебуксостат замедляют выведение 6-меркаптопурина и повышают риск этих побочных эффектов . Использование AZA резко сократилось при трансплантации почки и ревматологических заболеваниях с введением микофенолата (обсуждается ниже), за исключением случаев планирования беременности. AZA не был связан с тератогенностью, в отличие от микофенолата .[12]Микофенолат. Микофенолат является ингибитором IMPDH, фермента, ограничивающего скорость синтеза гуаниновых нуклеотидов, критически важного для синтеза пурина denovo и, следовательно, синтеза ДНК. Т-клетки (и В-клетки) зависят от пути синтеза ДНК denovo. Подобно АЗЕ, основными побочными эффектами являются желудочно-кишечные и кроветворные. Его эффективность в предотвращении отторжения по сравнению с AZA вместе с лучшей переносимостью, чем ингибиторы mTOR, привели к его использованию в качестве основного антиметаболита при трансплантации, несмотря на отсутствие окончательных долгосрочных данных, свидетельствующих об улучшении результатов трансплантации. Его эффективность при аутоиммунных заболеваниях и других заболеваниях клубочков получает все большее признание . Мониторинг терапевтических препаратов не выявил четкой взаимосвязи между воздействием микофенолата и предотвращением отторжения у реципиентов почечных трансплантатов или параметрами клинической эффективности при ревматологических заболеваниях. Доступны два препарата: микофенолатмофетил и микофенолат натрия, покрытый кишечнорастворимой оболочкой, причем для обоих доступны универсальные препараты. Несмотря на доступность дженериков, стоимость по-прежнему значительно выше, чем у AZA.Лефлуномид. Лефлуномид является антагонистом пиримидина, который блокирует синтез ДНК и циклический переход клеток из фазы S в фазу G2. Его специфический механизм действия влечет за собой ингибирование ключевого фермента, ограничивающего скорость дигидро–оротатдегидрогеназы, критически важного для синтеза пиримидина denovo. Он одобрен для применения при РА, но его активность invitro в отношении цитомегаловируса и вируса ВК побудила его использовать не по назначению при трансплантации почки из-за его потенциальных двойных противовирусных и противовоспалительных свойств. Очень длительный период полувыведения (> 14 дней), токсичность для печени и костного мозга, а также отсутствие убедительных данных, подтверждающих преимущество только снижения иммуносупрессии при клиническом лечении вируса ВК, снизили интерес к лефлуномиду для этой цели, но он по-прежнему используется не по назначению в условиях лекарственной-резистентная цитомегаловирусная инфекция .[9-11]1.7. Цитотоксические агенты (циклофосфамид) в качестве иммуносупрессивных средствКраткое упоминание циклофосфамида необходимо, учитывая его применение в качестве иммунодепрессанта при угрожающих жизни или тяжелых ревматологических заболеваниях и заболеваниях почек, включая васкулит, связанный с ANCA, волчаночный нефрит и другие системные васкулидиты. Циклофосфамид является алкилирующим агентом, который в разной степени токсичен для всех клеток человека, причем кроветворные клетки образуют особенно чувствительную мишень. Первичная токсичность, такая как токсичность мочевого пузыря, токсичность гонад и последующее злокачественное новообразование, привели к попыткам минимизировать воздействие (кумулятивная доза <250-300 мг / кг, чтобы избежать токсичности гонад и кумулятивная доза <360 мг / кг, чтобы минимизировать риск злокачественности), попыткам использовать прерывистую внутривенную, а не ежедневную пероральную терапию. свести к минимуму воздействие и искать альтернативные средства (например, микофенолатмофетил при волчаночном нефрите и ритуксан при васкулите, связанном с ANCA).[12-14]2. Использование иммунодепрессантов в клинической практикеИммунодепрессанты используются для контроля тяжелых проявлений аллергических, аутоиммунных заболеваний и заболеваний, связанных с трансплантацией. Некоторые лекарства оказывают диффузное воздействие на иммунную систему, в то время как другие имеют конкретные мишени. Препараты с диффузным действием с большей вероятностью вызывают разрушительные побочные эффекты, но эффективность более специфических препаратов может быть снижена, если их действие можно обойти альтернативными метаболическими путями. Поэтому в протоколах лечения часто используются комбинации препаратов для минимизации побочных эффектов и предотвращения резистентности к лечению. Хотя протоколы необходимы для проведения научной оценки, клиницист должен быть готов адаптировать лечение на основе текущей оценки эффектов лекарств, активности заболевания и устойчивости конкретного пациента.Протоколы лечения разработаны для следующих целей:(а) удалять/подавлять преобладающие иммунные эффекторы и/или(b) устранить острое воспаление(c) предотвратить рецидив.Для достижения (а) и (б) на начальном этапе часто используются высокие дозы ("фаза индукции"). Для достижения (с) часто выбираются более низкие дозы более безопасных препаратов на более длительный срок ("поддерживающая фаза").Вопрос об отмене терапии обычно рассматривается только после достижения клинических и лабораторных признаков стойкой ремиссии. Препараты отменяются постепенно, по одному за раз, а в случае кортикостероидов - только после длительного прекращения приема.Многие протоколы развивались эмпирически на основе понимания предполагаемых иммунных механизмов, действующих при конкретном заболевании. Иногда протоколы были основаны на том, что, как было замечено, работало в условиях с явно сходной иммунопатологией. Рандомизированные контролируемые испытания протоколов иммуносупрессии доступны при более распространенных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит или трансплантация органов, но по мере появления новых лекарств комбинации для сравнения становятся запутанными. Сегодняшнее лечение "золотым стандартом" может очень быстро устареть, возможно, даже до того, как оно будет оптимизировано. Желательно адаптировать иммунотерапию к индивидуальным особенностям, но такой подход затрудняет сравнение протоколов.Аналогичным образом, болезнь, которую лечат, может быть настолько плеоморфной, что найти сходные популяции для сравнения в испытаниях становится очень трудно. Например, волчаночный нефрит имеет пять различных гистологических подтипов, каждый из которых имеет свой собственный прогноз.Чтобы принимать обоснованные решения при выборе протокола лечения, врач должен рассмотреть данные клинических испытаний, а затем принять решение:Является ли целью упреждение ожидаемого иммунного ответа (например, после трансплантации органа) или подавление установленного иммуноопосредованного воспаления (например, острого гломерулонефрита)?В случае иммунного заболевания, какая степень иммуносупрессии потребуется и как долго (то есть оценка активности заболевания)? Учитывается естественный анамнез нелеченного заболеванияЯвляется ли заболевание многофазным (например, узловатый полиартериит) или "однократным" (например, микроскопический полиангиит)Степень и тяжесть заболевания у данного конкретного пациента.Является ли пораженный орган не подлежащим восстановлениюВероятность рецидиваСпособность контролировать параметры заболевания в долгосрочной перспективеВероятно ли, что этот пациент выдержит лечение, которое я порекомендую (параметры физической подготовки хозяина)? Учитывайте:возраст риск сепсиса риск ЗНОриск сердечно-сосудистых заболеваний / диабетаналичие сопутствующих заболеваний соблюдение пациентом требований и доступность для последующего наблюдения.При выборе дозы и продолжительности иммуносупрессивного лечения всегда следует взвешивать активность заболевания в сравнении с приспособленностью хозяина. Например, пожилому пациенту с перинуклеарно-ANCA-положительным микроскопическим полиангиитом, локализованным в почках, с полумесяцами в 10% клубочков, не потребуется столь агрессивный подход, как при том же заболевании у молодого пациента, с 80% полумесяцев, кровоизлиянием в легкие и множественным мононевритом.Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением, обычно в партнерстве между специалистом и врачом общей практики. Частота посещений зависит от предполагаемого уровня риска. Пациентам может потребоваться профилактика побочных эффектов их лечения.В настоящее время доступен мониторинг терапевтических препаратов для ряда препаратов, например циклоспорина, такролимуса, сиролимуса и микофенолата. Это позволяет использовать режимы "контролируемой концентрации". Некоторые распространенные лекарственные средства, например кортикостероиды, до сих пор не имеют хорошего показателя индивидуальной биодоступности.Иммуносупрессия повышает восприимчивость к инфекциям, которые могут стать опасными для жизни в течение нескольких часов. Сначала преобладают обычные бактериальные инфекции ран, грудной клетки или мочи, но после 1-2 месяцев терапии появляются оппортунистические инфекции, в частности вирусы герпеса, пневмоцистная пневмония, грибы и атипичные микобактерии.Пациентам с хроническим снижением иммунитета рекомендуются вакцинации против гриппа (инъекционные) и пневмококка. Они безопасны и достаточно эффективны, когда вводятся на этапе стабильного обслуживания. Как правило, живые ослабленные вирусные вакцины, такие как против ветряной оспы или кори, не следует вводить пациентам с ослабленным иммунитетом (или близким родственникам).У пациентов, принимающих иммунодепрессанты, ранние формы рака часто индуцируются вирусами. Они включают лимфопролиферативные заболевания и рак шейки матки. В долгосрочной перспективе увеличивается число случаев почти всех распространенных видов рака, но особенно рака кожи. [12-14]ЗаключениеУспехи в нашем понимании иммунной этиологии многих изнурительных заболеваний привели к более широкому использованию иммунодепрессантов в обычной клинической практике. За последние два десятилетия было разработано несколько полезных низкомолекулярных лекарств, а также множество моноклональных антител, нацеленных на иммунную систему. Все чаще врачи первичной медико-санитарной помощи участвуют в наблюдении за пациентами, принимающими эти препараты. Эта задача стала проще и безопаснее благодаря установлению терапевтических целей для мониторинга лекарственных средств и обязательному использованию профилактических препаратов для предотвращения распространенных побочных эффектов. Хорошее клиническое суждение, подкрепленное лабораторными исследованиями, необходимо для дифференциации пациентов с чрезмерным снижением иммунитета (и, следовательно, подверженных риску инфекций и рака) от тех, у кого наблюдается рецидив основного заболевания.Список использованной литературыJosiah, Ryman. PharmacokineticsofMonoclonalAntibodies [Электронный ресурс] / RymanJosiah, BerndMeibohm // PharmacometricsandSystemsPharmacology. 2017.Katzung, B. G. BasicandClinicalPharmacology / B. G. Katzung, A. J. Trevor. 14th ed. NewYork : McGraw-HillEducation, 2017. 1264 p.Principlesofpharmacology: thepathophysiologicbasisofdrugtherapy / editorinchie D. E. Golan ; associateeditorsEhrin J. Armstrong, April W. Armstrong. 4th ed. Philadelphia : WoltersKluwerHealth, 2017. 1042 p.Wiseman AC. ImmunosuppressiveMedications. Clin J AmSocNephrol. 2016 Feb 5;11(2):332-43. doi: 10.2215/CJN.08570814. Epub 2015 Jul 13. PMID: 26170177; PMCID: PMC4741049.Zdanowicz MM. Thepharmacologyofimmunosuppression. Am J PharmEduc. 2019 Dec 17;73(8):144. doi: 10.5688/aj7308144. PMID: 20221337; PMCID: PMC2828305.Базисные противоревматические препараты: взгляд клинического фармаколога [Электронный ресурс] / С. С. Сологова [и др.] // РМЖ «Медицинское обозрение». 2017. № 14. РВенгеровский, А. И. Фармакология : учебник / А. И. Венгеровский. — Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2020. — 848 с.Иммунотропные (иммуномодулирующие) лекарственные средства : учебно- методическое пособие / Н. А. Бизунок [и др.]. – Минск : БГМУ, 2021. – 56 с.Козлов В.А. Клиническая иммунология / В.А. Козлов, А.А. Савченко, И.В. Кудрявцев, И.Г. Козлов, Д.А. Кудлай, А.П. Продеус, А.Г. Борисов. - Красноярск: Поликор, 2020. - 386 с. ISBN 978-5-6044565-6-9Огородник, А. П. Спецагенты по борьбе с аутоиммунным воспалением: место моноклональных антител в современной ревматологии [Электронный ресурс] / А. П. Огородник // Научно-популярный конкурс «Био/мол/текст»-2017.Раднаев, Г. Г. Клиническая фармакология базисных противовоспалительных препаратов при аутоиммунных заболеваниях : учеб. пособие / Г. Г. Раднаев ; ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России, кафедра эндокринологии и клинической фармакологии. Иркутск : ИГМУ, 2017. 64 с.Фармакология : учебник / ред. Р. Н. Аляутдин. — 6-е изд., перераб. и доп. – Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2020. — 1104 с. Хаитов РахимМусаевич Иммуномодуляторы: мифы и реальность // Иммунология. 2020. №2. Харкевич, Д. А. Фармакология : учебник / Д. А. Харкевич. — 13-е издперераб. — Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2021. — 752 с.