Наследственные формы рака молочной железы и легких

Данная мутация представляет собой замену валина на глутамин в 600-м кодоне экзона 15. Мутация V600 вызывает постоянную активацию белка BRAF, даже в отсутствие факторов роста. НеправильныйсигналлингBRAF из-за мутации V600E может приводить к избыточной клеточной пролиферации и к ошибочной устойчивости к апоптозу. В опухолях человека было идентифицировано около 200 BRAF-мутантных аллелей, которые можно дополнительно разделить на три класса на основе активности киназы, RAS-зависимости и статуса димеризации. Мутации BRAF класса 1 (V600E/D/K/R) наиболее часто выявляются в солидных опухолях; эти мутации приводят к сильной активации BRAF-киназной активности и конститутивной активации пути MAPK. Мутации BRAF класса 2 подразделяются нас высокой или промежуточной киназной активностью на основе активации пути MAPK, и эти мутанты сигнализируют как конститутивно активные димеры. Мутации BRAF как класса 1, так и класса 2 не зависят от RAS и, следовательно, устойчивы к ингибиторам RAF. Мутации BRAF 3 класса обладают низкой или отсутствующей киназной активностью; они связаны с ERK-опосредованной обратной связью, и их активация зависит от RAS. Эти мутанты не являются независимыми факторами и требуют предшествующей активации пути MAPK; следовательно, этот класс мутаций часто сосуществует с мутациями RAS или потерей NF1. Следовательно, потенциальной терапевтической стратегией является блокирование восходящей передачи сигналов RAS.2. Таргетная терапияИсследования по разработке схемы таргетной терапии только ведутся. Так, G. Roviello, A. D'Angelo, M. Sirico приводят данные, согласно которым PLX4032, также известный как вемурафениб, является мощным ингибитором семейства мутантов BRAF. Препарат был одобрен FDA в 2011 году после результатов исследования III фазы (BRIM-3), которое показало улучшение показателей ОС и ФП у пациентов с меланомой, мутировавшей в BRAFV600E. Дабрафениб (GSK21188436) является низкомолекулярным ингибитором семейства BRAF-мутантных киназ. Он используется в качестве монотерапии или в комбинации с траметинибом для лечения неоперабельной или метастатической меланомы с мутацией BRAFV600E, прогрессирующего рака легких с мутацией BRAFV600E и местнораспространенного или метастатического ATC с мутацией BRAFV600E.Дабрафениб является мощным АТФ-конкурентным ингибитором BRAF-киназы и обладает высокой селективностью в отношении мутантногоBRAF при киназном панельном скрининге, клеточных линиях и ксенотрансплантатах.Траметиниб (GSK1120212) является обратимым аллостерическим ингибитором III типа, не конкурирующим с АТФ, как MEK1, так и MEK2. Он связывается в щели между малой и большой долями киназы, примыкающей к АТФ-связывающему карману, так что и АТФ, и аллостерический ингибитор могут связываться с киназой одновременно. Траметиниб может применяться в качестве монотерапии; однако в большинстве случаев он используется в комбинации с дабрафенибом для лечения взрослых с неоперабельной или метастатической меланомой, содержащей мутацию BRAFV600E.Энкорафениб (LGX818), препарат нового поколения BRAFi, нацелен на ключевые ферменты сигнального пути MAPK. Он действует как АТФ-конкурентный ингибитор RAF-киназы, уменьшая фосфорилированиеERK и подавляя регуляцию циклинаD1. Энкорафениб проявляет более длительную фармакодинамическую активность, чем другие одобренные молекулы BRAFi.Мощные ингибиторы мутантного белка BRAFV600E, такие как дабрафениб, вемурафениб и траметиниб, вызывают частоту ответа ORR на 50-60% и демонстрируют повышенную частоту PFS и OS у пациентов с мутациями BRAFV600E по сравнению с дакарбазином. Несмотря на эту многообещающую активность, у 50% пациентов, получавших эти препараты, после нескольких месяцев лечения развилось прогрессирование заболевания. Такая разная реакция пациентов на эти препараты объясняется механизмами резистентности к BRAF. Одним из механизмов устойчивости, выявленных в исследовании Montagutetal. является экспрессия CRAF-киназ. Согласно этому исследованию, возможно, что повышенные уровни белка CRAF снижают биодоступность лекарств в мутантных клетках.IV. Химиотерапия при раке легкихРекомендуемые схемы комбинированной лекарственной терапии при проведении неоадъювантной химиотерапии немелкоклеточного рака легкого предполагают использование таких препаратов как гемцитабин + цисплатин, винорелбин + цисплатин, паклитаксел + карбоплатин, доцетаксел + карбоплатин, доцетаксел + цисплатин.Схемы комбинированной лекарственной терапии при проведении адъювантной химиотерапии немелкоклеточного рака легкого предполагают применение таких препаратов как винорелбин + цисплатин, этопозид + цисплатин, паклитаксел + карбоплатин, гемцитабин + карбоплатин, пеметрексед + цисплатин, осимертиниб.Режимы химиотерапии для лечения IIIA и IIIB стадий немелкоклеточного рака легкого в комбинации с лучевой терапиейпредполагает применение таких препаратов как паклитаксел + карбоплатин, пеметрексед + цисплатин или карбоплатин, этопозид + цисплатин, паклитаксел + карбоплатин.Монохимиотерапия при немелкоклеточном раке легкогопредполагает применение таких препаратов каквинорелбин, гемцитабин, доцетаксел, пеметрексед.Список литературыАртамонова Е.В. Немелкоклеточный рак легкого с активирующими мутациями EGFR: место таргетной терапии в эру иммуноонкологии / Е.В. Артамонова // Медицинский алфавит, 2017. – Т. 2. – № 25. – С. 17-26.Воропаева Е. Потеря гетерозиготности и онкогенез / Е. Воропаева, Т. Поспелова, В. Максимов, М. Воевода // Природа, 2020. – № 7. – С. 12-18.Злокачественные новообразования бронхов и легкого. Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/30_3.Молекулярная генетика: конспект лекций. Модуль 3 «Реорганизация геномов»: учебно-методическое пособие / Е.А. Бессолицына. – Киров: ФГБОУВПО «ВятГУ», 2011. – 89 с.Мутации генов семейства RAS [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://cancergenome.ru/mutations/RAS/.НесретдиновА.Ф. Механизм работы разных поколений ингибиторов EGFR при злокачественных опухолях легких. Обзор литературы и обобщение данных / А.Ф. Насретдинов, К.В. Меньшиков, А.В. Султанбаев, Ш.И. Мусин, Н.И. Султанбаева, И.А. Меньшикова // Современная онкология, 2022. – Т. 24. – № 3. – С. 340-344.Рак молочной железы. Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/379. Сингер М. Гены и геномы: в 2-х томах. Т. 1; пер. с англ. / М. Сингер, П. Берг. – М.: Мир, 1998. – 373 с.Сингер М. Гены и геномы: в 2-х томах. Т. 1; пер. с англ. / М. Сингер, П. Берг. – М.: Мир, 1998. – 373 с.Шнейдер О.В. Биомаркеры и таргетная терапия при раке легких / О.В. Шнейдер, Т.А. Камилова, А.С. Голота, А.М. Сарана, С.Г. Щербак // Физическая и реабилитационная медицина, медицинская реабилиатция, 2021. – Т. 3. – № 1. – С. 74-94.Davis AJ, Chen BP, Chen DJ. DNA-PK: a dynamic enzyme in a versatile DSB repair pathway. DNA Repair (Amst). 2014 May;17:21-9.Davis M, Malcolm S, Hall A, Marshall CJ. Localisation of the human N-ras oncogene to chromosome 1cen - p21 by in situ hybridisation. EMBO J. 1983;2(12):2281-3. Du Z, Lovly CM. Mechanisms of receptor tyrosine kinase activation in cancer. Mol Cancer. 2018 Feb 19;17(1):58. Hou, J., Li, H., Ma, S. et al. EGFR exon 20 insertion mutations in advanced non-small-cell lung cancer: current status and perspectives. Biomark Res 10, 21 (2022). LilleyDMJ. Holliday junction-resolving enzymes-structures and mechanisms. FEBSLett. 2017 Apr;591(8):1073-1082.Metro G, De Giglio A, Ricciuti B, Siringo M, Marinelli D, Gelibter A, Pecci F, Berardi R, Cantini L, Di Federico A, Andrini E, Mosca M, Lamberti G, Brambilla M, Mountzios G. Advanced non-small-cell lung cancer: how to manage EGFR and HER2 exon 20 insertion mutation-positive disease. Drugs Context. 2022 Jul 29;11:2022-3-9. Murugan AK, Qasem E, Al-Hindi H, Shi Y, Alzahrani AS. Classical V600E and other non-hotspot BRAF mutations in adult differentiated thyroid cancer. J Transl Med. 2016 Jul 7;14(1):204.Osorio A, de la Hoya M, Rodríguez-López R, Martínez-Ramírez A, Cazorla A, GranizoJJ, Esteller M, Rivas C, Caldés T, Benítez J. Loss of heterozygosity analysis at the BRCA loci in tumor samples from patients with familial breast cancer. IntJCancer. 2002 May 10;99(2):305-9. Roviello G, D'Angelo A, Sirico M, Pittacolo M, Conter FU, Sobhani N. Advances in anti-BRAF therapies for lung cancer. Invest New Drugs. 2021 Jun;39(3):879-890.Roviello G, D'Angelo A, Sirico M, Pittacolo M, Conter FU, Sobhani N. Advances in anti-BRAF therapies for lung cancer. Invest New Drugs. 2021 Jun;39(3):879-890Ryland GL, Doyle MA, Goode D, Boyle SE, ChoongDY, Rowley SM, Li J; Australian Ovarian Cancer Study Group; Bowtell DD, TothillRW, Campbell IG, Gorringe KL. Loss of heterozygosity: what is it good for? BMC Med Genomics. 2015 Aug 1;8:45.Shi J, Yang H, Jiang T, Li X, Zhao C, Zhang L, Zhao S, Liu X, Jia Y, Wang Y, Xi L, Zhang S, Su C, Ren S, Zhou C. Uncommon EGFR mutations in a cohort of Chinese NSCLC patients and outcomes of first-line EGFR-TKIs and platinum-based chemotherapy. Chin J Cancer Res. 2017 Dec;29(6):543-552.Tsuchida N, Ryder T, Ohtsubo E. Nucleotide sequence of the oncogene encoding the p21 transforming protein of Kirsten murine sarcoma virus. Science. 1982 Sep 3;217(4563):937-9. Villalobos P, Wistuba II. Lung cancer biomarkers. HematolOncolClin North Am. 2017;31(1):13–29.Vogelstein B, Papadopoulos N, VelculescuVE, Zhou S, Diaz LA Jr, Kinzler KW. Cancer genome landscapes. Science. 2013 Mar 29;339(6127):1546-58.Vyse S, Huang PH. Targeting EGFR exon 20 insertion mutations in non-small cell lung cancer. Signal Transduct Target Ther. 2019 Mar 8;4:5.